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含氧多环芳烃(oxygenated polycyclic aromatic hydrocarbons,OPAHs)是指在多环芳烃(PAHs)的苯环上含有一个或多个羰基氧,或是含有羟基基团的一类化合物;它主要由化石或生物质燃料不完全燃烧产生,也可由环境中的多环芳烃因光氧化反应、化学氧化反应或生物转换等多种方式产生。由于其较为稳定难以降解,具有比亲代PAHs更强的毒性[1 − 2]和致突变性[3],有一部分含氧多环芳烃单体还被认为是直接的诱变剂和致癌物[4].目前国内外对于含氧多环芳烃的研究,主要集中于该类化合物的总量分析、源解析或者毒性分析等相关领域[5],各种研究文献对OPAHs的检测数据相对较少[1],故为能快速补充数据库毒性数据,采用定量结构-毒性关系(quantitative structure-toxicity relationship,QSTR)相关研究为简便而又高效的理论研究方法. 金玲敏等[6]对此进行了富有成效的尝试,利用计算得到多种描述符,建构了预测OPAHs对斑马鱼胚胎急性毒性的模型。但该法首先需要计算多种描述符,过程复杂,且创新稍有不足;其次预测的结果误差偏大,平均误差达到0.371. 为此本研究创新提出新的计算简单的结构参数,采用神经网络法建模,能提高预测准确度。该法对含氧多环芳烃急性毒性的QSTR研究未见有相关报道.
神经网络法是一种基于数据驱动的误差逆向传播算法,对复杂的非线性系统,具有很强的自适应和自学习能力[7],能模拟生命过程中的神经网络行为,对数据进行智能信息化处理,故该法在化学、环境、机械等众多学科中得到广泛应用[8 − 10]. 利用神经网络法进行QSTR研究[11],对环境污染物在环境中的危险性评价具有独特的作用. 在前期[12 − 13]研究工作的基础上,根据文献[6]所列32个含氧多环芳烃分子,分析这些OPAHs分子的结构与其对斑马鱼胚胎的毒性之间的相关关系,寻找毒性数据的大小与结构之间的内在规律,从而新定义了一种可表征原子电性结构与空间结构特性的原子特征值δi,并根据多环芳烃苯环上不同位置连接羟基时,毒性大小也不一样的变化特性,对基团原子特征值δi进行校正后,建构了一种新的定位键指数L. 利用建构的新指数,与利用软件计算并优化筛选的电性拓扑态指数、及电性距离矢量3类指数有机结合,建立了一种可用于预测含氧多环芳烃对斑马鱼胚胎的急性毒性的神经网络模型,所得结果令人满意. 本研究工作成果对建立含氧多环芳烃的毒性数据库、对环境污染物的快速分析检测,具有重要的理论价值和实际意义.
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32个含氧多环芳烃对斑马鱼胚胎的急性毒性,相关数据来源于文献[6],这里毒性值采用半数效应浓度EC50的对数lgEC50表示,将分子及其生物毒性实验值lgEC50列于表1.
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分子的结构决定分子的性质,分子中的原子不同、基团不同、连接位置不同、原子或基团受环境影响不同,均会影响分子的物理化学性质. 通过考察文献[6]中32个含氧多环芳烃对斑马鱼胚胎的急性毒性与分子结构之间的关系,定义了一种新的可以应用于表征含氧多环芳烃OPAHs分子的原子特征值(δi)为:
式(1)中,mi、hi、χi分别为非氢原子i的价电子数、直接连接的氢原子个数、鲍林电负性值,χc为碳原子的鲍林电负性. 由于含氧多环芳烃中,连接在苯环上不同位置的基团,对含氧多环芳烃的毒性大小影响也不同,为此对含氧多环芳烃苯环上不同位置基团的特征值进行了校正:
式(2)中,Ji为基团连接在苯环上所在位置数. 如1,2-二羟基蒽醌分子,1位羟基氧原子的δi´值为34.274、2位羟基氧原子δi´值为37.701. 在分子拓扑理论基础上,建构一种新的指数L:
式(3)中的Σ表示每一个化学键对分子的贡献. 由于该指数是在校正了基团非氢原子在苯环上所连接的位置后,综合每个化学键对分子的贡献值,故将该指数命名为定位键指数. 根据公式(3)计算得到含氧多环芳烃的定位键指数值L列于表1中.
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对于化合物对生物的毒性,很难只用一种指数反映其变化规律,故常需要2种甚至2种以上的指数进行有机结合,才能建立指数与化合物对生物毒性之间良好的相关关系。考察文献[6]中含氧多环芳烃对斑马鱼胚胎毒性大小与分子结构的关系,用Chemoffice3D绘图软件勾画了OPAHs分子的分子结构。利用MATLAB应用软件自编的程序[14 − 15],计算了32个OPAHs分子的电性拓扑状态指数Em和电性距离矢量Mn。通过回归分析优化筛选了电性拓扑状态指数的E16、电性距离矢量的M14、M21、M32共4个结构参数,与定位键指数L结合,与含氧多环芳烃对斑马鱼胚胎的急性毒性lgEC50的相关性最优. 描述符L表征的是对应于分子拓扑图中每一边(化学键)的本征值、电性拓扑状态指数E16表征的是非氢原子=O的本征值,电性距离矢量的M14表征的是第二类碳原子(—C—)之间的相互作用、M21表征的是第二类碳原子与羰基氧原子(=O)的相互作用、M32则表征的是第三类碳原子与第九类氧原子(—O)相互作用. 正是使用了3类不同的描述符结合,故本研究可对不同的类型化合物进行建立模型;由于毒性机制增加了系统的空间异质性和复杂性,而这里选择的几类参数蕴含了化合物的电性和空间结构信息,故参数与急性毒性之间能建立良好的相关关系;经过对定位键指数(主要是原子特征值)稍进行修正,发现将其应用于芳烃、农药分子的急性毒性研究,也能取得较好的结果. 将优化筛选的E16、M14、M21、M32等数据也列于表1.
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将计算得到的32个含氧多环芳烃的定位键指数L、电性拓扑状态指数Em、电性距离矢量Mn等3类指数,与其对斑马鱼胚胎的急性毒性lgEC50(µmol·L−1),用MINITAB数据分析统计软件的最佳子集回归方法进行相关关系的分析,所得结果见表2.
式(4)中,n为总的分子样本数,b为所建模型的变量个数,R2为相应模型的决定系数,根据该式计算得到的各模型的FIT值列于表2。一般FIT值越大,所建模型稳定性越好,预测能力也越强.
从表2可以看出,综合考虑相关系数、标准误差和FIT值的大小,模型(5)最好,即当使用定位键指数L、电性拓扑状态指数的E16、电性距离矢量的M14、M21、M32共5个参数时,其与含氧多环芳烃对斑马鱼胚胎的急性毒性有最佳的相关关系,建立的多元回归方程为:
根据该多元回归模型预测得到的急性毒性lgEC50,与文献列出实验值的平均绝对误差为0.395,误差相对较大,而且方程的相关系数为0.8273,对于预测毒性数据能基本达到要求,但预测结果并不理想.
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为对含氧多环芳烃对斑马鱼胚胎急性毒性的预测进一步做神经网络研究,先对式(5)的稳定性、预测能力及是否有离域值进行检验. 采用公认的逐一剔除法进行检验,即每次剔除1个含氧多环芳烃分子,用剩余31个含氧多环芳烃分子回归,可建立32个方程,获得32个检验的相关系数(相关数据见表3),所有这些相关系数的平均值为r=0.8285,该值与式(5)的相关系数较为接近,说明预测生物毒性模型(5)的稳定性较好;再使用MINITAB数据预测分析统计软件,对多元线性回归预测毒性的模型(5),采用留一法进行交互检验,得到模型(5)交叉验证相关系数R2CV=0.5050,当R2CV大于0.5时,说明稳健性较好[17];再求R2adj(0.6238)与R2CV(0.5050)的差值,得到0.1188,两者差值小于0.3,一般认为当这两种相关系数的差值<0.3时,说明模型没有过拟合,不存在离域异常值,所以这里构建的多元回归预测模型有较好的稳定性,有一定的预测能力.
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为了提高对含氧多环芳烃对斑马鱼胚胎急性毒性预测结果的准确度,在多元回归模型式(5)的基础上,进一步采用在众多领域得到广泛应用的神经网络方法进行研究[18]. 神经网络隐含层数,按照Andrea[19]和许禄[20]规则综合后计算得到,计算公式为:
式(6)中,n为样本总数,b为模型所取的变量数,H为神经网络三层结构中的隐含层数. 根据式(6)计算,H可取值2或3,经分别计算测试,发现H取3时,建立的神经网络预测模型相关系数最优. 故神经网络采用5-3-1的网络结构方式,并将32个含氧多环芳烃分子分为3个子集:训练集、测试集和验证集,以每5个分子作为一组,共分6组,具体分组分子见表4. 由于第六组只有1和2两个分子,故分别进入训练集和测试集. 神经网络模型的构成、总相关系数和各子集的相关系数见表4.
从表4可以看出,总相关系数RT的值达到0.9826,3个子集的相关系数与总相关系数之间,较为接近. 而且对于预测毒性的模型来说,相关系数能达到0.98以上,说明构建的模型比较理想,该模型的权重和偏置见表5.
神经网络模型的相关性明显优于多元回归模型,说明含氧多环芳烃的分子结构参数与其对斑马鱼胚胎的急性毒性之间是一种非线性关系. 利用该建构的神经网络模型进行预测含氧多环芳烃的生物毒性lgEC50,预测值与实验值的平均误差为0.112;在两者之间进行相关,所得方程的R2adj=0.9644,该值明显高于多元回归方程的R2adj =0.6238,神经网络法所得预测误差的平均值明显小于多元回归法预测值的平均误差0.395,说明神经网络法模型比多元回归法的预测精度更高. 与文献[6]采用密度泛函理论中的B3LYP方法,优化了含氧多环芳烃(OPAHs)的分子结构,然后建立预测模型所得的结果进行比较,文献方法预测毒性值的平均误差为0.371,本法构建的神经网络预测毒性模型的预测精度更好. 将本文的多元回归法和神经网络法所得的预测值(Pre.)与实验值(Exp.),分别作关系图(图1和图2),从图1和图2可以看出,神经网络模型的毒性预测结果更为可靠,准确度更高. 将神经网络法对含氧多环芳烃对斑马鱼胚胎的急性毒性lgEC50预测值也列入表1,将该值与实验值之间的误差,作雷达图(图3)可以看出,没有特别异常的误差值存在;将各化合物分子预测值的误差同时也作控制图(图4),同样可以看到各化合物急性毒性预测的最大误差和最小误差,均落在标准残差范围,正负残差基本对等,正负平均值就在零线,结果可控,说明预测化合物在应用域范围内,拟合效果也较好;也说明神经网络法预测lgEC50模型稳定可靠. 故建构的模型可应用于含氧多环芳烃毒性数据库的建立,是否适用于其它环境污染物毒性预测还需要实验验证.
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含氧多环芳烃的毒性机制较为复杂,由于其含有羰基或羟基的极性氧原子,故化合物具有较好的水溶性,有更强的毒性[1];一般而言,多环芳烃的环数越多,毒性越强,即分子量越大的化合物,分子体积越大,疏水性越强,通常表现出更强的毒性[5];在含氧多环芳烃中,醌是一种高度氧化还原活性分子,更容易形成氧化的细胞大分子[1],从而表现出更强的毒性效应. 此外对含氧多环芳烃而言,羰基或羟基基团在苯环上连接的位置、连接的数量、相互之间的影响等等,均会影响含氧多环芳烃分子的生物毒性大小. 本文通过分析分子结构与毒性大小之间的关系,定义了原子特征值,并通过对连接在苯环上所在位置的基团,进行了原子特征值的校正,从而建构了新的定位键指数,分子体积越大,所得L值也越大,式(5)中定位键指数L前的系数也是正值,说明该指数与含氧多环芳烃的毒性变化规律一致;再将该指数与能反映基团电性的电性拓扑状态指数、能反映基团相互作用空间特性的电性距离矢量进行结合,从而建立良好的可以预测含氧多环芳烃对斑马鱼胚胎急性毒性的神经网络模型,从预测的毒性结果可看出,各个分子毒性预测值的误差较小;在32个含氧多环芳烃中,只有对31号分子芘-4,5-二酮的预测相对误差偏大,该分子的结构与其相邻的前3个分子的结构相近,但其毒性实验值lgEC50明显偏小,这可能与该分子处于相邻位置的两个羰基相互影响较大,导致lgEC50值异常有关. 总体而言,本文构建的含氧多环芳烃对斑马鱼胚胎急性毒性lgEC50的神经网络模型,预测结果的准确度较好,平均误差仅为0.112,优于文献方法预测误差的0.371.
预测模型中使用的定位键指数是一种新定义建构的分子结构指数,是一种创新性提出的新的分子结构指数,它充分考虑了原子的电子层级、电负性、价电子等信息,也考虑了氢原子及所处环境的拓扑空间结构信息,而且它对不同结构的分子有很好的区分能力,而且计算也较为简单. 虽然本研究的样本数偏少,但从结果看,预测效果较好,这对扩充相关类似物的急性毒性数据库的数据有一定的理论指导意义,当然这还需要进行适当的实验进行验证. 如果化合物的浓度等发生变化,相应毒性数据也会发生改变,但可以通过对训练集的数据调整,模型会有适当变化.
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(1) 新定义了一个原子特征值,并对苯环上连接基团校正后,构建了一种新的定位键指数L,该指数对分子具有良好的区分性;同时计算并优化筛选了电性拓扑状态指数的E16、电性距离矢量的M14、M21、M32,将这5个参数有机结合,与含氧多环芳烃对斑马鱼胚胎的急性毒性之间进行定量结构-毒性相关性分析,按照神经网络5-3-1的三层网络结构,建立了预测急性毒性的神经网络模型,其总相关系数RT的值达到0.9826,结构与毒性之间的相关性令人满意,lgEC50预测值的平均误差为0.112,既优于多元回归法毒性预测值的平均误差0.395,也优于文献方法预测值的平均误差0.371.
(2) 神经网络法比多元线性回归法的预测精度得到明显提高,说明分子结构与急性毒性之间是一种良好的非线性相关关系,呈现的不是线性关系.
(3)含氧多环芳烃的生物毒性,除与含环数目的多少有关外,还与羰基或羟基连接的数量、连接的位置有关,环数越多,毒性越大.
定位键指数用于含氧多环芳烃对斑马鱼胚胎的急性毒性预测
Localization bond index was used for acute toxicity of oxygenated polycyclic aromatic hydrocarbons to zebrafish embryos
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摘要: 含氧多环芳烃化合物是一种在多环芳烃苯环上,含有一个或数个羰基氧原子的持久性污染物,它具有比亲代多环芳烃更强的毒性、致癌、致畸和致突变性,因此探究高效的研究方法来建立毒性数据库非常重要. 为研究含氧多环芳烃对斑马鱼胚胎的急性毒性与其分子结构之间的定量结构-毒性关系,根据含氧多环芳烃分子中原子空间拓扑结构,提出了一种新的结构指数–定位键指数L,并分别计算了32个含氧多环芳烃化合物分子的电性拓扑态指数Em、电性距离矢量Mn,分析优化筛选了电性拓扑态指数其中的E16、电性距离矢量其中的M14、M21 和M32作为结构描述符,将它们与定位键指数L有机结合,与含氧多环芳烃化合物对斑马鱼胚胎的生物毒性进行回归分析,以5种结构参数为输入变量点价值,神经网络结构采用5-3-1,建构了一种预测含氧多环芳烃急性毒性lgEC50的神经网络模型,该预测模型的总相关系数RT值达到较高的0.9826,对毒性的预测值与实验值两者之间的平均误差仅为0.112;结果表明,含氧多环芳烃的急性毒性与定位键指数、电性拓扑态指数、电性距离矢量等结构参数有良好的非线性关系. 研究可为含氧多环芳烃的环境污染及生态风险评估提供理论指导.Abstract: Oxygenated polycyclic aromatic hydrocarbons (OPAHs) were persistent organic pollutants, containing one or more base oxygens on the benzene ring of PAHs. OPAHs were more toxic, carcinogenic, teratogenic, and mutagenic than parental PAHs. Therefore, it was very important to explore efficient research methods to establish toxicity database. In order to investigate the quantitative structure-toxicity relationship (QSTR) between the acute toxicity of OPAHs to zebrafish embryos and their molecular structures, a novel structural index, the localization bond index L, was derived based on the spatial topology of atoms in OPAHs molecules. Moreover, the electrical topological state indices Em, electrical distance vectors Mn were calculated for 32 molecules of OPAHs compound, and the electrical topological state index E16, the electrical distance vectors M14, M21 and M32 were selected as structural descriptors. The electrical topological state index and electrical distance vectors were combined with localization bond index L, and they were introduced to the regression analysis of the acute toxicity of OPAHs to zebrafish embryos. Using the five molecular structural indices as enter the variable point value, and the neural network structure was performed using 5-3-1, a neural network model which predicted the acute toxicity lgEC50 of OPAHs was constructed. The total correlation coefficient RT was 0.9826, and the average error between the experimental and the predicted values of acute toxicity was only 0.112. The results showed that the acute toxicity of OPAHs had a good nonlinear relationship with the structural parameters of the localization bond index, the electrical topological state index, and the electrical distance vectors. The study provided theoretical guidance for environmental pollution and ecological risk assessment of OPAHs.
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毒品属于精神活性物质,是一类使人体在吸收后产生生理和心理依赖的物质[1],主要包括阿片类的海洛因及吗啡(MOR)制品,可卡因、苯丙胺类的甲基苯丙胺(METH)、苯丙胺和摇头丸等[2-3],截至2020年底,联合国毒品和犯罪办公室及欧洲药物与成瘾监测中心(EMCDDA)共鉴定出1000余种精神活性物质[4-6]。根据《2021年世界毒品问题报告》的数据显示,去年全球约有2.75亿人接触过毒品,相比2010年增加了22%,在2019年,吸毒直接导致近50万人死亡,超过 5400 万人患精神障碍疾病或丧失生命[6],引发了极其严峻的全球公共卫生问题[7-9]。《2020年中国毒品形势报告》指出,由于疫情扩散蔓延,毒品泛滥态势仍然复杂但整体向好 ,截至2020年底,中国现有吸毒人员180.1万名,海洛因、冰毒等滥用品种仍维持较大规模[10],严重影响了社会治安并造成了极大的社会危害[11-15]。
毒品滥用是对公共卫生和社会安全的巨大威胁[16],并严重威胁着人体健康[17],毒品滥用趋势的实时预测和社会危害的准确评价是当前亟待解决的问题[18],基于污水流行病学发展而来的污水验毒技术恰好能够解决这一难题。冰毒和海洛因等传统毒品,经过人体吸食和代谢后,随着尿液排入各级污水处理系统并最终汇入环境。通过对环境样品的采集、处理和分析,可以直观获取环境中毒品母体及其代谢物的种类、浓度及变化趋势,结合数学模型计算,可反推目标区域的毒品滥用种类和滥用量[19]。该方法所得数据客观、时效性高,可用于不同区域横向比较,在估算传统毒品滥用量等方面发挥了巨大作用[20-24]。但在污水及河流等的传输过程中,由于本底因素复杂,目标物可能存在生物化学降解、吸附或其他转化过程[25]。不同水环境性质的差异对传统毒品及其代谢产物的稳定存在具有不同程度的影响[26]。Baker等[26]认为,中性水样中,METH具有较好的稳定性倾向[27]。但海洛因代谢产物6-单乙酰吗啡(6-MAM)非常不稳定,可进一步转化为MOR[28],在污水流行病学范畴内,海洛因的估算通常是以其代谢产物6-MAM作为标准进行的[29],但污水中,6-MAM的损失比例高达42%[26],从而该方法失效。张小寒[30]则认为pH值可通过影响水底质中悬浮物的表面电荷,使得水样中传统毒品含量测量值偏低。张春水等[31]认为,海洛因在碱性条件下会加速降解。此外,吕昱帆等[32]在其研究中发现盐析剂NaCl的使用对6-MAM及MOR的回收率具有不同程度的影响。
为明确水环境对METH、6-MAM和MOR的基质效应,本研究选取了山东省潍坊市11条不同河流的实际水样,测定相关水质参数,采用内标法和主成分分析法探讨基本水质参数对3种精神活性物质METH、6-MAM和MOR定量分析准确度的影响;设计不同梯度pH及氯离子浓度的模拟水样,加入定量METH、6-MAM和MOR并储存不同时间,测试分析其中目标物含量,验证pH、氯离子浓度及存储时间对3种精神活性物质检出浓度的影响。
1. 实验部分(Experimental section)
1.1 实验试剂与仪器
精神活性物质METH、6-MAM及MOR由山东省公安厅提供;氘代内标储备液MOR-D3、6-MAM-D3、METH-D8(100 μg·mL−1, 美国Cerilliant公司);实际水样来源于山东省潍坊市白浪河及利民河等处。主要化学试剂浓氨水、氢氧化钠、氯化钠、硝酸银、重铬酸钾、硫酸汞、高锰酸钾(分析纯,国药集团化学试剂有限公司),甲醇、二氯甲烷、甲酸(色谱纯,J&K百灵威公司)。
固相萃取仪(美国SUPELCO公司),Oasis MCX固相萃取小柱(美国Waters公司),0.45 μm微孔滤膜(天津津腾实验设备有限公司),氮吹仪(美国Organomation公司),XW-80A漩涡混合器(中国金昌实验仪器厂),三重四极杆液质联用仪(Thermo Scientific TSQ Quantiva LC-MS),水质多参仪(美国HACH公司),Milli-Q纯水机。
1.2 实验方法
1.2.1 毒品标准储备液的配制
用分析天平分别称取0.0500 g METH、6-MAM及MOR,逐级稀释溶解于色谱纯的甲醇中,得到浓度均为50 ng·mL−1的毒品标准储备液,超声45 min使其溶解完全。
1.2.2 不同pH、氯离子浓度模拟水样配制
取浓盐酸和NaOH,加入Milli-Q水中,配制pH值分别为2、4、7、10的溶液备用。称取NaCl固体,配制质量浓度为0、1、2、3、4、5 g·L−1的溶液。在50 mL模拟水样中分别加入毒品标准储备液100 μL,使METH、6-MAM及MOR的质量浓度均为100 ng·L−1,常温(25℃)下存储12 、24、36、48、72、120 h。
1.2.3 实际水样的采集
实验样品于2019年12月在山东省潍坊市内白浪河及利民河等11条河流中采集。每个采样点取水样1000 mL, 分为两份,均置于提前用甲醇和Milli-Q水洗净并烘干的棕色玻璃瓶中。采样结束后立即运回实验室,于 4 ℃冷藏。1份样品在48 h内处理完毕,另1份加入定量毒品标准储备液,使METH、6-MAM及MOR的质量浓度均为100 ng·L−1,常温保存72 h。同步参照国家标准测试温度、pH、氯离子浓度,化学需氧量等6项相关水质参数。
1.2.4 样品前处理
①过滤:将水样经过玻璃纤维滤膜(Whatman GF/F)过滤,去除悬浮颗粒物,收集滤液至少100 mL。②MCX小柱活化:依次将甲醇、Milli-Q水和 pH=2的水溶液通过MCX小柱,控制流速为1—2 mL·min−1,充分活化并平衡柱子。③配制MOR-D3、6-MAM-D3、METH-D8的内标溶液,浓度均为200 μg·L−1。④于pH=2的条件下加载已过滤并添加内标的样品,控制流速为1—2 mL·min−1。⑤对淋洗后的SPE小柱持续抽气20 min,直至MCX小柱完全干燥。依次用甲醇和氨水/甲醇溶液(5/100,质量比)洗脱干燥的Oasis MCX柱,并控制流速为1—2 mL·min−1。⑥收集洗脱液,33 ℃水浴下置于柔和的氮气流下吹至近干,用注射器取0.5 mL 20%的甲醇水溶液复溶氮吹残留物,涡旋振荡1 min,用注射器吸取溶液,用0.45 μm针头过滤器(Whatman)过滤并转移至HPLC-MS/MS专用样品瓶中,重复此操作一次。⑦样品测试前用0.2 μm滤膜过滤,滤液上机测试。
1.2.5 分析方法优化
流动相:0.12%甲酸和30 mmol·L−1甲酸铵超纯水溶液(A相);甲醇(B相),流速为0.3 mL·min−1,柱温为30 ℃,进样量为5 μL。以该液相色谱条件为初始方法[24],进一步手动优化,以获得对目标化合物的最高灵敏度(表1)。
表 1 HPLC-MS流动相洗脱梯度Table 1. HPLC-MS mobile phase elution gradient时间/min Time A/% B/% 0.0 95 5 3.0 70 30 6.0 20 80 6.5 10 90 8.0 10 90 8.5 95 5 11.0 95 5 质谱:离子源为电喷雾离子源(ESI),喷雾电压3500 V,离子传输管温度350 ℃,离子化模式为ESI(+);碰撞池气压(CAD)1.5 mTorr,鞘气压力(Sheath gas)为80 Arb,辅气压力(Aux gas)15 Arb。每种目标化合物及其相应内标的母离子和定量、定性离子的质荷比(m/z)见表2,其中,选取每种目标物丰度最大的离子对作为定量离子。
表 2 目标物测试质谱参数Table 2. Mass spectral parameters of the target compound化合物Compound 母离子Parent ion 定量离子Quantitative ion 定性离子Qualitative ion 保留时间/minRetention time m/z m/z DP/V CE/V m/z DP/V CE/V MOR 286 152.1 82 55 165 82 32 2.73 MOR-D3 289.2 152.1 80 55 165 80 41 2.72 METH 150.1 91.1 30 16 119.1 30 16 4.62 METH-D8 158.2 93.2 40 19 124.2 40 10.3 4.59 6-MAM 328.1 165.3 90 36 211.3 90 36 4.35 6-MAM-D3 331.1 165.1 90 38.3 211.2 90 25 4.36 2. 结果与讨论(Results and discussion)
2.1 分析方法的评价
2.1.1 回收率
取3种毒品储备液适量,配制成低、中、高浓度(100 ng·L−1、300 ng·L−1、400 ng·L−1)的质控样品,分别按相同的前处理方法平行操作;每一浓度进行双样本分析,根据当日标准曲线,计算样品测定浓度,得出METH、6-MAM和MOR的方法回收率,结果见表3。数据结果表明METH、6-MAM和MOR的回收率良好。
表 3 实验方法回收率、检出限及定量限Table 3. Experimental methods Recovery rate, detection limit and quantitation limit化合物Compound 加标浓度/(ng·L−1)Added 检出浓度/ (ng·L−1)Found 方法回收率/%Method recovery 检出限/(ng·mL−1) 定量限/(ng·mL−1) ILOD MLOD ILOQ MLOQ METH 400 377.0 94.25 0.2 0.0008 0.8 0.0032 300 304.9 101.63 100 102.6 102.60 6-MAM 400 384.2 96.05 0.2 0.0008 0.8 0.0032 300 283.7 94.57 100 101.4 101.4 MOR 400 418.0 104.50 0.2 0.0008 0.8 0.0032 300 294.8 98.27 100 102.3 102.3 2.1.2 线性范围、检出限及定量限
将低浓度目标物混合标准溶液上机测定,仪器检出限(ILOD)和仪器定量限(ILOQ)分别以3倍信噪比(S/N=3)和10倍信噪比(S/N=10)确定。方法检出限(MLOD)和方法定量限(MLOQ)分别通过以下公式计算得到:
MLOD(或MLOQ)=ILOD(或ILOQ)×200μL50mL 式中,200 μL为上机浓缩液的体积,50 mL为前处理所取水样的体积。
取混合毒品标准溶液适量,用流动相稀释,得质量浓度分别为1.5、3、6、12、25、50、100、150、200、250 ng·mL−1系列标准溶液。依次取上述各浓度标准溶液50 mL,按照相同的前处理方法操作,记录色谱图;以标准溶液中目标物的峰面积与同位素内标的峰面积之比为纵坐标(Y),进样浓度(X)为横坐标,进行线性回归运算,得METH、6-MAM和MOR回归方程:
Y=−0.040+0.033XR2=0.9996 Y=−0.044+0.023XR2=0.9998 Y=−0.042+0.023XR2=0.9992 结果表明METH、6-MAM及MOR质量浓度在1.5—250 ng·mL−1范围内线性关系良好,仪器的检出限和定量限见表3。
2.2 河流水质参数与毒品目标物检出浓度的相关性评价
水样温度、pH值、氯离子浓度、化学需氧量、氨氮、高锰酸盐指数和溶解氧等水质参数见表4。
表 4 样品水质参数Table 4. Water quality parameters of the samples样品名称Sample name 温度/℃Temperature pH 氯离子浓度/(mg·L−1)Chloride ion 化学需氧量/(mg·L−1)COD 氨氮/(mg·L−1)NH4+-N 高锰酸盐指数/(mg·L−1)Permanganate Index 溶解氧/(mg·L−1)DO YX 3.6 8.02 1.10×104 94.0 6.67 9.30 10.1 WS 7.0 8.27 9.09×102 9.50 3.81 11.6 9.50 BQ 2.6 8.34 2.25×102 24.0 1.22 6.70 13.1 GS 4.1 8.49 5.60×102 34.0 0.87 9.40 10.8 DH 2.6 8.50 1.30×103 41.0 0.89 10.0 11.6 BX 4.4 8.56 1.26×103 40.0 1.20 7.90 15.5 CZ 3.6 8.60 1.77×103 53.0 1.30 11.4 11.8 LZ -0.3 8.62 1.29×104 141 1.09 5.10 10.1 LX 0.6 8.64 1.24×104 126 0.88 10.5 14.0 XC 3.7 8.66 1.02×103 47.0 2.22 12.7 13.7 DX 4.3 8.68 1.13×103 39.0 1.08 10.5 14.2 检测水样中METH、MOR及6-MAM浓度(记为c1),在样品中均加入定量毒品标准储备液,使METH、6-MAM及MOR的质量浓度均为100 ng·L−1,常温保存72 h后按照2.3所述方法进行样品前处理,并检测3种毒品目标物加标后的浓度(记为c2),见表5。
表 5 样品加标前后三种毒品目标物的检出浓度Table 5. Detected concentrations of three drug targets before and after labeling样品名称Sample name METH/(ng·L−1) MOR/(ng·L−1) 6-MAM/(ng·L−1) c1 c2 c1 c2 c1 c2 YX 3.19 90.61 n.d. 6.99 n.d. 1.67 WS 2.15 98.73 1.97 25.15 1.25 23.85 BQ 1.13 103.19 3.05 44.63 n.d. 47.25 GS 3.35 99.54 n.d. 42.98 3.29 42.25 DH n.d. 91.70 n.d. 21.36 n.d. 7.37 BX 2.73 94.57 n.d. 19.41 3.12 11.03 CZ n.d. 90.50 3.26 20.41 n.d. 3.34 LZ n.d. 90.27 2.91 7.13 n.d n.d LX 1.59 92.11 2.29 4.59 n.d. 1.91 XC 3.41 95.85 n.d. 24.33 n.d. 26.29 DX 1.28 94.95 3.01 23.97 n.d. 4.01 对河流水质参数及METH、6-MAM和MOR加标后的浓度分别进行主成分分析,探讨7个河流水质参数与污水样品中目标物检出浓度的相关性。主成分分析过程在 SPSS 20.0软件包中进行。对所有数据进行Bartlett球形度检验,相伴概率小于0.05,进行 PCA 以获得分数图和因子载荷,经变量最大旋转后,提取出特征值大于1的因子,主成分分析如图1所示。
METH与pH及溶解氧存在较强的负相关性,说明pH或溶解氧的升高可能会导致其检出浓度的下降。MOR与6-MAM均呈现出与化学需氧量及氯离子浓度的强负相关,说明较高浓度的氯离子浓度可能造成MOR及6-MAM检出浓度不准确。此外,METH与氨氮存在明显的正相关,而水体中氨氮的主要来源是生物体代谢所产生的尿素,与人口高度密切相关。METH是中国滥用人数最多且最为广泛的毒品,氨氮浓度较大的流域为人口聚集区域,METH浓度也呈现聚集趋势。MOR及6-MAM是海洛因的代谢产物,稳定性较低,在因子分析中表现为与温度及高锰酸盐指数相关。高锰酸盐指数是反映水体中有机和无机可氧化物质污染的常用指标,结果表明在较高温度及氧化性较强的水环境中,MOR及6-MAM易于分解。
2.3 验证水质参数对模拟样品中毒品目标物的检出影响
根据实验结果,pH、氯离子浓度等均会不同程度影响3种毒品目标物的准确检出,故选取pH、氯离子浓度作为变量,设计单因素模拟实验验证其对毒品目标物稳定性的影响,此外,在应用污水验毒技术评估地区毒情及进行环境风险评估时,需要对污水及地表水中各毒品目标物进行精确定量,毒品母体及其生物标志物在不同水环境中驻留时间各不相同,也应考虑常温下不同存储时间对毒品目标物的检出影响。
2.3.1 pH对模拟样品中毒品目标物的检出影响
取pH=2、pH=4、pH=7、pH=10的模拟水样各50 mL,分别向其加入METH、6-MAM及MOR标准溶液及内标,按照1.2.4进行前处理,3种目标物的检出浓度见表6。
表 6 不同条件下模拟样品中目标物的检出浓度(ng·L−1)Table 6. Detected concentration of target in simulated samples under different conditions (ng ·L−1)条件梯度Condition Gradient METH/(ng·L−1) 回收率/%Recovery MOR/(ng·L−1) 6-MAM/(ng·L−1) MOR与6-MAM回收率/%Recovery pH 2 84.05±10.21 81.92±9.95 42.44±2.52 150.35±3.86 94.88±3.13 4 85.45±16.65 83.28±16.23 50.71±16.99 136.71±6.03 92.19±11.27 7 85.88±3.03 83.7±2.95 63.87±1.22 117.78±5.75 89.3±3.44 10 68.32±9.19 66.59±8.96 54.42±3.62 150.78±11.71 100.95±7.54 氯化钠浓度/(g·L−1) 0 57.33±1.71 55.88±1.67 34.57±0.04 81.45±0.26 57.06±0.15 1 66.99±5.53 65.29±5.39 46.97±0.77 17.49±1.13 31.58±0.94 2 54.11±1.22 52.74±1.19 33.16±1.22 0 16.21±0.6 3 53.39±1.86 52.04±1.81 38.10±0.74 0 18.62±0.36 4 50.96±3.76 49.67±3.66 35.46±1.04 0 17.33±0.51 5 55.85±0.94 54.43±0.92 37.54±2.25 0 18.35±1.1 存储时间/h 12 102.60±4.29 100±4.18 73.26±6.35 202.54±2.87 135.68±4.52 24 79.59±6.29 77.57±6.13 61.15±4.24 137.83±5.43 97.85±4.75 36 67.29±4.10 65.58±4 47.47±3.05 128.44±9.03 86.53±5.94 48 62.64±2.80 61.05±2.73 49.65±2.60 115.97±7.38 81.45±4.91 72 61.85±2.92 60.28±2.85 27.12±1.24 97.78±6.17 61.47±3.65 120 57.89±3.23 56.42±3.15 29.93±3.72 92.24±4.47 60.11±4.02 当pH=2时,模拟样品中METH的回收率在71.97%—91.87%之间,pH值升高至4和7时,METH回收率为67.05%—99.51%,基本不变, pH升高至10时,METH的回收率明显降低,为57.63%—75.55%,即pH对METH的准确检出有影响,当水体呈现酸性及中性时,METH可以稳定存在并准确检出,在碱性水体中,METH稳定性发生改变,检出浓度下降,与实际水体因子分析的结论相符。原因可能为,在不同的pH体系中,METH的电离度及形态发生了变化。METH的结构中含有碱性的氨基官能团,溶液的pH会影响其质子化/去质子化的过程,此外,含胺类物质在水溶液中易发生光降解,且光解行为与氨基上N电子与三重激发物的转移有关,在低pH条件下,氢离子与N电子结合,阻碍了N电子向活性物的转化从而抑制其光降解,反之,N电子的可用性增强,加速了METH的降解[30]。模拟样品中,MOR在中性条件下检出浓度最高,酸性或碱性的条件下降低。6-MAM的变化趋势与其相反,中性条件下,其检出浓度最低,在酸性及碱性环境中,检出浓度较高,即pH也会干扰MOR和6-MAM在水体中的准确定量,张春水等[33]在研究中发现,海洛因的化学形式在不同pH环境下存在变化,当pH升高时,水解反应加剧,发生6-MAM向MOR的转化。实验结果对实际水体的主成分分析结果进行了补充,可知MOR在中性水体环境中较稳定,6-MAM在酸性条件下更稳定。
由图2可见,不同pH条件下, 6-MAM与MOR的浓度变化规律各不相同,两者呈现相反的趋势,在碱性水体环境中易发生6-MAM向MOR的转化,与张春水等[31]提出的海洛因在碱性条件下加速降解成MOR的结论一致。
在实际污水验毒工作中,6-MAM与MOR均被用来估算海洛因滥用量,在pH值为2、4、7、10时,6-MAM与MOR的回收率之和分别为95%、92%、89%和100%,可知pH对于二者的定量分析及海洛因滥用量的准确估算影响较小。
2.3.2 氯离子浓度对模拟样品中毒品目标物的检出影响
取不同氯离子浓度梯度的模拟水样各50 mL,分别加入METH、6-MAM及MOR标准溶液和内标,按照1.2.4节进行前处理,结果见表6。氯化钠浓度为0 g·L−1时,3种目标物都能在模拟水环境中稳定存在。METH的检出浓度随氯离子浓度升高基本不变;MOR的检出浓度在氯化钠浓度为1 g·L−1时最高,为47.74 ng·L−1,其它浓度时在31.94—39.79 ng·L−1范围内小幅波动,因此氯离子浓度的增大对MOR的稳定性存在负影响,与2.2主成分分析所得结论吻合;6-MAM的浓度随氯离子浓度的升高变化较大,在超过2 g·L−1的氯离子浓度的水环境中不能检出。吕昱帆等[32]在对腐败血中6-MAM和MOR的检出研究中发现,在2.5 mL样品中,加入盐析剂NaCl的质量大于30 mg时,6-MAM及MOR的回收率显著降低,与2.3.2节实验结果吻合,故氯离子浓度的影响在实际应用污水验毒技术的过程中不可忽略。
2.3.3 存储时间对模拟样品中毒品目标物的检出影响
对常温(20℃)下存储不同时间的模拟水样进行前处理和定量分析,结果见表6。常温存储会使METH、6-MAM及MOR的浓度均下降,METH在120 h内降解35%左右,6-MAM在120 h内降解50%左右,MOR在120 h内降解达到了60%,即常温存储会造成METH、6-MAM及MOR在水中降解。
3. 结论(Conclusion)
(1)本文研究了山东省潍坊市的11条河流中,不同水质参数与传统精神活性物质METH、MOR、6-MAM检出浓度的相关性,运用主成分分析法进行相关性评价。结果表明,METH与pH及溶解氧存在较强的负相关,与氨氮存在明显的正相关;MOR与6-MAM均与化学需氧量及氯离子浓度负相关,与其它水质参数相关性较小。
(2)根据实际水样主成分分析结果,选取相关性较大的水质参数进行单因素模拟实验,结果表明,METH在中性及酸性环境下较稳定,MOR在中性条件下较稳定,6-MAM在酸性和碱性条件下均能稳定存在和准确检出;METH的检出几乎不受氯离子浓度的影响,但6-MAM及MOR受氯离子浓度的影响较大;常温(20℃)保存120 h后,METH、6-MAM和MOR的含量均有不同程度的下降。
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表 1 含氧多环芳烃的分子结构参数及其毒性
Table 1. Molecular structural parameters and the toxicity of oxygenated polycyclic aromatic hydrocarbons
序号No. 含氧多环芳烃Oxygenated polycyclic aromatic hydrocarbons L E16 M14 M21 M32 lgEC50 实验值Exp. 预测值Pre. 误差Err. 1 氧杂蒽酮Xanthone 71.637 12.028 37.064 7.201 7.730 2.000 1.996 −0.004 2 1,2-苯并苊醌Aceanthrenequinone 83.638 24.113 32.946 9.077 12.462 1.950 2.114 0.164 3 1,2-二羟基蒽醌1,2-dihydroxyanthraquinone 97.699 24.375 21.206 16.522 17.428 2.270 2.381 0.111 4 4,5-亚菲基酮4,5-phenanthrylene ketone 71.712 12.192 33.992 6.508 9.100 1.480 1.480 0 5 9-芴酮9-fluorenone 59.783 11.888 35.483 6.792 7.631 2.400 2.060 −0.340 6 2,7-二羟基萘2,7-dihydroxynaphthalene 64.804 0 20.364 12.852 1.469 2.300 2.064 −0.236 7 1,6-二羟基萘1,6-dihydroxynaphthalene 63.834 0 22.492 12.015 2.858 1.780 2.065 0.285 8 2-羟基-9-芴酮2-hydroxy-9-fluorenone 72.992 11.929 26.253 12.353 8.584 1.500 1.499 −0.002 9 5,12-萘并萘醌5,12-naphthacenequinone 89.567 25.090 39.987 14.650 15.275 1.720 1.722 0.002 10 2,3-二羟基萘2,3-dihydroxynaphthalene 62.891 0 22.650 9.486 2.842 1.780 1.780 0 11 1,5-二羟基萘1,5-dihydroxynaphthalene 63.419 0 24.921 10.750 4.336 1.870 2.065 0.195 12 1,8-二羟基蒽醌1,8-dihydroxyanthraquinone 100.685 24.406 21.315 17.793 17.634 2.300 2.381 0.081 13 萘嵌苯酮Perinaphthenone 59.712 11.585 33.513 8.071 5.133 1.080 1.163 0.083 14 11h-苯并[a]芴-11-酮11h-benzo[a]fluorene-11-one 77.712 12.502 45.710 7.142 9.537 1.700 2.063 0.363 15 2-羟基蒽醌2-hydroxyanthraquinone 84.919 24.273 23.761 18.391 13.913 1.110 1.115 0.005 16 1,4-二羟基蒽醌1,4-dihydroxyanthraquinone 98.769 24.406 21.216 17.632 17.682 2.700 2.381 −0.320 17 菲醌Phenanthrene-quinone 71.710 23.659 34.082 10.699 9.284 0.301 0.280 −0.021 18 1,2-萘醌1,2-naphthoquinone 53.710 22.136 22.278 10.674 4.491 0.301 0.281 −0.020 19 1,4-苯醌1,4-benzoquinone 35.710 20.566 9.066 13.534 1.213 0 −0.004 −0.004 20 1,4-蒽醌1,4-anthraquinone 71.567 23.271 27.685 14.982 8.531 0.301 0.267 −0.034 21 9-羟基苯并[a]芘9-hydroxybenzo[a]pyrene 100.278 0 60.746 7.923 1.593 0.301 0.229 −0.072 22 1,4-萘二醌1,4-naphthoquinone 53.710 22.384 20.406 13.670 6.891 −1.000 −0.997 0.003 23 12-羟基苯并[a]芘12-hydroxybenzo[a]pyrene 101.609 0 49.077 6.428 4.073 1.980 2.065 0.085 24 1,3-二羟基萘1,3-dihydroxynaphthalene 62.320 0 22.257 11.226 2.934 2.300 2.065 −0.235 25 2,6-二羟基萘2,6-dihydroxynaphthalene 64.333 0 20.318 13.012 1.480 1.840 2.065 0.225 26 苊醌Acenaphthenequinone 65.710 23.055 23.440 8.462 9.740 1.650 1.502 −0.148 27 1-羟基-9-芴酮 1-hydroxy-9-fluorenone 72.492 11.949 29.331 10.239 10.408 1.740 1.743 0.003 28 苯并[c]菲[1,4]醌Benzo[c]phenanthrene-1,4-dione 89.567 24.221 40.254 15.517 11.054 1.150 1.151 0.001 29 7,12-苯并蒽醌Benz[a]anthracene-7,12-dione 89.638 25.260 42.633 14.230 16.262 0.845 0.807 −0.038 30 苯并蒽酮1,9-benz-10-anthrone 77.712 12.494 45.859 7.733 8.894 2.360 2.046 −0.314 31 芘-4,5-二酮Pyrene-4,5-dione 83.638 24.186 32.708 10.279 11.516 0.301 0.483 0.182 32 1,4-菲醌Phenanthrene-1,4-dione 71.638 23.442 30.193 14.625 9.422 0.176 0.176 0 表 2 lgEC50与参数的最佳变量子集回归结果
Table 2. Results of parameters and lgEC50 with best subsets regression
序号No 变量子集Subset of variables b r Radj2 R2 F S FIT 1 E16 1 0.3502 0.0934 0.1226 4.192 0.8499 0.1270 2 L,E16 2 0.5244 0.2250 0.2750 5.500 0.7858 0.3056 3 L,E16,M32 3 0.7907 0.5850 0.6252 15.567 0.5750 1.1392 4 E16,M15,M21,M32 4 0.8050 0.5959 0.6480 12.427 0.5674 1.0355 5 L,E16,M14,M21,M32 5 0.8273 0.6238 0.6845 11.280 0.5475 0.9896 6 L,E16,M14,M15,M21,M32 6 0.8274 0.6089 0.6846 9.043 0.5582 0.7980 注:表2中b表示变量数;r表示相关系数;Radj2表示调整的判定系数;R2表示决定系数;F表示Fischer检验值;S表示估计标准误差;FIT表示Kubinyi函数. 表 3 检验的相关系数
Table 3. Inspection of correlation coefficient r
剔除分子Remove molecule 相关系数Correlation coefficient 剔除分子Remove molecule 相关系数Correlation coefficient 剔除分子Remove molecule 相关系数Correlation coefficient 剔除分子Remove molecule 相关系数Correlation coefficient 剔除分子Remove molecule 相关系数 Correlation coefficient 1 0.8276 8 0.8293 15 0.8273 22 0.8328 29 0.8335 2 0.8317 9 0.8338 16 0.8181 23 0.8245 30 0.8407 3 0.8211 10 0.8296 17 0.8195 24 0.8231 31 0.8401 4 0.8384 11 0.8296 18 0.8194 25 0.8271 32 0.8164 5 0.8362 12 0.8205 19 0.8162 26 0.8307 6 0.8339 13 0.8266 20 0.8173 27 0.8332 7 0.8266 14 0.8266 21 0.8338 28 0.8468 表 4 神经网络模型的构成及结果
Table 4. Composition and Results of the neural network model
神经网络模型Neural network model 总Total 训练集Training set 测试集Test set 验证集Validation set 网络结构Network structure 5-3-1 — — — — 每组分子Each group molecules — — 第2,4,5个 第1个 第3个 相关系数Correlation coefficient — 0.9826 0.9828 0.9812 0.9987 表 5 神经网络模型的权重和偏置
Table 5. Weights and bias of neural network model
层间变化Inter layer variation 权重Weight 偏置Skewing 从输入层到隐蔽层Input to hidden 5.4333 1.8446 3.1702 7.1633 −18.8820 0.7736 −1.9282 −5.3205 −5.3938 −7.5461 16.0280 −0.1719 −0.6525 −0.9611 −3.7414 9.3688 5.4315 −1.6258 从隐蔽层到输出层Hidden to output −1.2688 −1.0919 −1.1762 −0.2436 -
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