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环境内分泌干扰物（EDCs）[1]是20世纪90年代以来引起广泛关注的一类新型化学物质．分为天然和人工合成两类，除铅、汞、砷等金属类外，其余均为有机化学物．按其用途可分为工业原材料、洗涤用品、化妆品、农药、塑料包装和儿童玩具等，因工业生产和使用被不断释放到空气、水体、土壤等环境介质中，可经呼吸空气、饮水、食物摄入及皮肤接触等途径进入人体，影响生物体内激素的合成、释放和代谢，甚至可与激素竞争结合相应受体，或者影响激素受体上下游的调控基因，干扰激素正常的调节功能，造成内分泌系统的紊乱，从而引发各种疾病，对人类健康产生潜在的危害和不利影响[2]．
已有大量研究报道EDCs可产生类雌激素效应[3]，如邻苯二甲酸脂类、多氯联苯类、双酚类等化合物．这些EDCs在环境浓度下发挥着与天然雌激素类似的生物学活性，从而影响女性的生殖健康[4]．已知的不利健康危害包括：月经周期变化、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、多囊卵巢综合征、不孕不育、乳腺癌、子宫内膜癌及卵巢癌．此外，近年来的流行病学调查 报告进一步证实女性雌激素敏感癌症发病率与环境中EDCs的浓度存在密切相关性．
EDCs诱导产生的类雌激素效应主要通过经典的核雌激素受体ERα与ERβ介导[5]．随着结构生物学研究的深入，有报道证实存在膜雌激素受体（GPER），属于7-跨膜G蛋白偶联受体（GPCR）家族[6]的一员，作为雌激素信号的靶蛋白，参与了雌激素在生殖、神经、内分泌、免疫和心血管系统中的介导作用，对于包括癌症在内的一系列疾病，GPER正成为一种新的治疗靶点和预后指标[7-9]．G蛋白偶联雌激素受体（GPER）最初被称为GPR30[10]，其结构未被结晶实验确认，激动和拮抗的分子机制及其结构特征的研究仍处在初步阶段．不同于经典的核雌激素受体亚型，GPER被认为是介导快速细胞信号的媒介[11]，参与介导了雌激素快速非基因组效应[12]．内源性化合物,如雌激素可与细胞膜上的GPER结合，激活快速细胞效应反应[13]，包括环磷酸腺苷的产生、细胞内钙离子的动员、多种激酶的激活，如细胞外信号调节激酶、肌醇磷脂3激酶、离子通道以及内皮型一氧化氮合酶等途径．影响下游效应分子在相应的靶组织中发挥其生物学效应[14]，从而导致细胞的增值与分化．类似地，环境污染物也可模拟内源性物质结合GPER[15]．如BPA可在低浓度下激活GPER，产生较强的雌激素效应[16]．
因此，构建快速筛查环境污染物是否结合GPER的分类预测模型，可为理论评估化合物健康风险与毒性效用提供重要的依据．虽然针对环境污染物的毒性预测，已有报道显示机器学习算法可表现出良好的分类预测性能 [17-20]，但是结合GPER的小分子却未有可用的分子数据库和已知的预测模型，这限制了构建针对GPER分类预测模型的发展．为了解决这一问题，本研究系统地总结了已报道的有机小分子结合GPER的数据，并进一步评测了随机森林（random forest，RF）、支持向量机（support vector machine，SVM）、神经网络（neural network，ANN）、K-最近邻（K-nearest neighbour，KNN）、朴素贝叶斯（naive bayes，NB）、逻辑回归（logistic，LG）等6种典型机器学习算法的分类预测性能，其中基于RF算法构建的分类模型展示出了优秀的分类预测表现．
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从文献中查询了130种对GPER检测结合能力的化合物[6, 11, 16, 21-38]，分别包括7种双酚类化合物、30种多溴联苯类化合物、18种类固醇类化合物、15种植物激素、30种吲哚及其衍生物、10种农药杀虫剂以及20种GPER选择性配体化合物．其中具有结合能力的化合物有91种；不具有结合能力的化合物有39种．将所有化合物以4∶1的比例随机分成训练集和测试集，其中训练集具有结合能力的有73种，不具有结合能力的有31种；测试集具有结合能力的有18种，不具有结合能力的有8种．利用训练集构建分类预测模型，通过测试集定性评估模型的预测能力．
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利用软件ChemDraw程序包绘制测试化合物相应的2D分子结构，随后通过Chem 3D程序包转化为相应的3D分子结构，并对其进行能量最小化优化处理．基于优化后的SDF格式的分子结构文件，通过 PaDEL软件计算得到1538个1D和2D分子描述符．根据以下两个原则进行初步的描述符筛选：（1）剔除常数和至少有一个缺失值的描述符；（2）剔除描述符之间相关系数大于0.9的描述符，最终得到369个分子描述符特征．随后利用RF算法和递归特征删减法的描述符重要性评价，将重要性前五位的描述符保留，作为构建机器学习分类预测模型的特征值．
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为了系统地比较不同机器学习算法的表现，筛选最优算法构建GPER配体分类预测模型，我们选择了6种机器学习算法进行模型的构建[17]，分别为：（1）RF算法，是一种集成分类器，它将大量的决策树拟合到一个数据集中，然后将所有树的预测组合起来；（2）SVM算法，通过核函数将输入向量映射到高维特征空间，优化特征空间内的线性划分，构造出具有最大边距的超平面来分离不同类别的数据；（3）ANN算法，采用最常见的前馈反向传播算法，其主要思想是：输入学习样本，使用反向传播算法对网络的权值和偏差进行反复的调整训练，使输出的向量与期望向量尽可能地接近；（4）KNN算法，考虑到数据中的所有情况，并根据局部邻域来获得分类预测．局部领域的大小由参数k决定，即k个最近邻数据点，而类别则由K-最近邻邻居的多数票决定；（5）NB算法，是基于现有的特征并假设特征独立，判断分类类别的概率，进行分类；（6）LG算法，主要研究二分类的响应变量与相应特征值之间的相互关系，并建立相应的预测模型．
所有的数据处理和模型建立都是基于统计编程环境R（版本4.0.2）实现．分别使用randomForest和caret程序包执行特征选择．使用randomForest、kernlab、nnet、kknn、e1071程序包执行RF、SVM、ANN、KNN、NB和LG算法的分类模型构建．
对于分类模型的评估[17]，将模型输出的预测分类与实际结果相比，利用混淆矩阵产生真阳性（true positive，TP）、真阴性（true negative，TN）、假阳性（false positive，FP）、假阴性（false negative，FN），并计算相应指标敏感性（Sensitivity，Sn）、特异性（Specificity，Sp）、精确度（Accuracy，Q）以及马修斯相关系数（matthews correlation coefficient，MCC），相应计算公式如下：
敏感性S、特异性Sp、精确度Q以及马修斯相关系数MCC的值越高模型评价越好，精确度在0.9以上为预测结果较好．
而受试者工作特征曲线（receiver operator characteristic curve，ROC）则是另外一个评价二分类模型的重要指标．使用pROC程序包生成ROC曲线并计算每个分类模型的训练集和预测集的AUC值．此外，我们也采用10折交叉验证，来评估模型的精度．最终采用AMBIT Discover软件计算训练集和测试集中化合物的欧几里德距离，评价基于分子描述符的预测模型的应用域．
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采用10折交叉验证来评估模型的可靠性和预测性能，图1显示了整个分类模型构建的流程．
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联合RF算法的重要性评价和caret程序包的递归特征删减法进行描述符选取，得到如表1所示的5个最重要的描述符作为模型特征值．
其中，自变量GATS4c、GATS4s、AATSC6i和MATS2i为基于 Geary自相关指数、Broto-Moreau自相关指数以及Moran自相关指数的描述符．自相关指数反应原子性质沿拓扑结构的分布，其中GATS4c和 GATS4s描述符反映了化合物的静电性质对于结合的影响．AATSC6i和MATS2i描述符代表了化合物第一电离能的影响，ETA_Eta表示扩展拓扑化学原子指数对于分子结合能力的影响．
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对于不同机器学习算法，采用caret程序包的格点搜索法进行超参数的优化，提高分类模型的统计学评价标准．
对于RF模型，通过调整参数trees和mtry的值，改变森林“树”的数量，从而达到对模型的优化效果．trees表示森林“树”的数量，mtry表示每次迭代变量抽样的数量．最终选定RF模型的参数为ntree=500、mtry=5，此时模型预测精度最优．
对于SVM模型，采用高斯RBF核函数进行训练．参数gamma决定了数据映射到新的特征空间后的分布；而参数cost表示为惩罚因子，即对误差的容忍度．最终选定SVM模型的参数为gamma=0.35、cost=10．
针对人工神经网络，分别对size、decay和maxit 等3个参数进行优化，其中size代表隐藏层神经元数，decay代表输入权重的修正参数、maxit代表最大迭代次数．最终选择ANN模型的参数为size=17、decay=0.01、maxit=1000．
对于K-最近邻，通过对邻居数量k的优化，从而增加模型的精度．最终选择5个邻居数的KNN算法建立模型，精确度较高．
对于NB模型，为避免由于样本数据较少而导致整个数据零概率问题的出现，使用拉普拉斯技术做平滑处理，避免零概率问题．
对于LG模型，我们使用逐步回归的方法进行变量重要性的筛选，得到最优模型．
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通过对模型参数的优化，最终得到最优模型预测结果，如表2所示．
根据结果，表3列举了模型RF、SVM、ANN和KNN的4组预测结果较好的数据，其中Y表示分子结合GPER、N表示不结合．可以看到，测试集的α-E2、训练集的2'-OH-BDE-003和BPF被四个模型全部预测错误．推测原因为α-E2和BPF在结构上与具有结合效应的分子E2和BPA有相似之处，2'-OH-BDE-003在结构上与不具有结合效应的分子BDE-003有相似之处，由此造成了本研究中的所有分类模型都不能对其进行正确的分类．
依据表4，计算模型评价指标Sn、Sp、Q和MCC值，如下所示．可以看到RF的精确度最高，训练集达到99%，测试集达到88.5%，敏感性和特异性也较高，说明RF的预测效果优秀．SVM、ANN、KNN的精度次之，训练集精确度分别达到97.1%、95.2%、95.2%；测试集精确度分别达到88.5%、84.6%、84.6%，敏感性和特异性也较高．而NB和LG的预测结果较差，训练集精度分别为81.7%和79.8%；测试集精度分别为84.6%和88.5%，由此得到最优模型为RF．同时其它模型的统计学评价指标（Sn、Sp、Q和MCC）也显示为RF为最优的分类预测模型．
此外通过受试者工作特征（ROC）曲线以及AUC曲下面积对模型评价进行进一步说明．AUC曲下面积越接近1模型性能越高．由图2可知，RF训练集和测试集的AUC值均在0.9以上，说明模型性能最优；SVM、ANN、KNN次之，训练集AUC值分别达到0.961、0.987、0.938，测试集AUC分别达到0.882、0.889、0.854，模型性能较好；NB和LG的训练集AUC值分别为0.795和0.765，测试集AUC均为0.799，说明模型预测性能较差．
最后，通过10折交叉验证来计算模型的精度，其中RF、SVM、ANN、KNN精度分别为81%、81%、81%、80%，而NB和LG的精度较低，分别为75%和72%，说明RF和SVM模型的精度较高，这和前面模型性能评估得出的结论是一致的．
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本文使用基于欧几里得距离的标准来探索化合物是否适用于所建模型，利用训练集计算可知化合物中最大的欧几里得距离为0.88（截断值），而计算得到的测试集中所有化合物的欧几里得距离均小于0.88，表明测试集化合物均适用于预测模型．这也为测试活性未知的化合物是否适用于所建模型提供了评价标准．
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目前对于外源性化合物对膜雌激素受体GPER的干扰效应研究方兴未艾，仍有大量潜在的化合物有待验证．因此，在我们的研究中，搜集了130种已知的化合物结合GPER的情况，评价了RF、SVM、ANN、KNN、NB、LG的6种机器学习算法构建的分类预测模型的表现．通过特征选择、模型优化以及模型评价，结果显示RF为最优模型，为评价环境污染物是否通过结合GPER而产生内分泌干扰效应提供了快速筛查的预测模型与理论支撑．
基于膜雌激素受体（GPER）结合化合物能力的分类预测模型
Classification prediction model based on GPER binding ability of membrane estrogen receptor
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摘要: 近年来，计算毒理学的方法被广泛应用于潜在的环境内分泌干扰物（EDCs）的筛选．膜雌激素受体（GPER），作为一种可以快速响应内源性配体雌激素的关键靶蛋白，调控其介导的多项生理学功能．但是针对GPER的化合物毒性预测模型仍未见报道．因此，本研究收集了130个化合物对GPER的结合活性数据，主要包括双酚类、多溴联苯类以及农药杀虫剂类环境污染物．利用随机森林（RF）、支持向量机（SVM）、人工神经网络（ANN）、K最近邻（KNN）、朴素贝叶斯（NB）以及逻辑回归（LG）等6种机器学习算法构建二分类模型．结果显示，所有被测试算法的测试集准确率均达到85%以上，其中SVM、RF、ANN、KNN等4种算法的训练集准确率高于93%，10折交叉验证准确率高于80%，说明得到的模型具有优秀的分类预测性能．因此，本研究基于机器学习算法构建的分类模型，可以用来快速、准确地预测环境污染物是否通过结合GPER产生内分泌干扰效应．为评估环境污染物的潜在健康风险提供了理论依据．Abstract: In recent years, computational toxicology has been widely applied to the screening of potential environmental endocrine disruptors(EDCs)．Membrane estrogen receptor(GPER), as a key target protein that can rapidly respond to endogenous ligand estrogen, regulates its mediated multiple physiological functions. However, the prediction model of compound toxicity for GPER has not been reported. Therefore, the binding activity data of 130 compounds against GPER were collected in this study, mainly including bisphenols, polybrominated biphenyls and environmental pollutants like pesticides and insecticides．Six machine learning algorithms, including random forest (RF), support vector machine(SVM), artificial neural network(ANN), K-nearest neighbor(KNN), Naive Bayes(NB)and logistic regression(LG), were used to construct the dichotomous model．The results showed that the test set accuracy of all the algorithms tested reached more than 85%, among which the training set accuracy of SVM、RF、ANN and KNN algorithm was 93% higher than that of the four algorithms, and the 10-fold cross validation accuracy was 80% higher than that of the four algorithms, indicating that the model obtained had excellent classification prediction performance. Therefore, the classification model built based on machine learning algorithm in this study can be used to quickly and accurately predict whether environmental pollutants will produce endocrine disrupting effects by combining with GPER．It provides a theoretical basis for evaluating the potential health risks of environmental pollutants．
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图 2 分类模型的受试者工作特征（ROC）曲线（虚线为训练集、实线为测试集）
Figure 2. Receiver operating characteristics（ROC）graphs of the classification model
表 1 模型选定的描述符
Table 1. Selected descriptors for models
变量
Variables描述
DescriptionGATS4c Geary autocorrelation - lag 4 / weighted by charges GATS4s Geary autocorrelation - lag 4 / weighted by I-state ETA_Eta Composite index Eta AATSC6i Average centered Broto-Moreau autocorrelation - lag 6 / weighted by first ionization potential MATS2i Moran autocorrelation - lag 2 / weighted by first ionization potential 
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表 2 模型预测结果
Table 2. Model prediction results
数据集
Dataset化合物数
Chemical number
（n）真阳性
True positive
（TP）真阴性
True negative
（TN）假阴性
False negative
（FN）假阳性
False positive
（FP）模型 RF 训练集 104 73 30 0 1 测试集 26 17 6 1 2 模型 SVM 训练集 104 72 29 1 2 测试集 26 16 7 2 1 模型ANN 训练集 104 72 27 1 4 测试集 26 15 7 3 1 模型 KNN 训练集 104 71 28 2 3 测试集 26 15 7 3 1 模型 NB 训练集 104 69 16 4 15 测试集 26 16 6 2 2 模型 LG 训练集 104 70 13 3 18 测试集 26 16 7 2 1
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表 3 模型化合物预测情况
Table 3. Prediction of model compounds
序号
No.化合物
Compound参考文献
ReferenceGPER配体分子（是/否）
GPER ligand molecule（Y/N）观测值
ObservedSVM RF ANN KNN 1 SK0* [25] Y Y Y Y Y 2 SK0P [25] Y Y Y Y Y 3 G-1 [6, 21] Y Y Y Y Y 4 G-15 [6,21] Y Y Y Y Y 5 G-36 [6,21] Y Y Y Y Y 6 Oleuropein [24] Y Y Y Y Y 7 Hydroxytyrosol [24] Y Y Y Y Y 8 MIBE [24] Y Y Y Y Y 9 4-hydroxytamoxifen [24] Y Y Y Y Y 10 GPER-L1 [24] Y Y Y Y Y 11 GPER-L2 [24] Y Y Y Y Y 12 17β-estradiol [22] Y Y Y Y Y 13 E3 [24] N N N Y N 14 Tamoxifen [22] Y Y Y Y Y 15 Fulvestrant [22] Y Y Y Y Y 16 Epi* [27] Y Y Y Y Y 17 Epi-prop [27] Y Y Y Y Y 18 Epi-4-prop [27] Y Y Y Y Y 19 Epi-5-prop [27] Y Y Y Y Y 20 Epi-Ms [27] N N N Y N 21 C4PY [26] Y Y Y Y Y 22 7β-OH-EpiA* [24] Y Y Y Y Y 23 G-DOTA [37] Y Y Y Y Y 24 G-Bz-DOTA [37] N N N N N 25 G-Bz-DTPA [37] N N N N N 26 Atrazine [24] Y Y Y Y Y 27 PBX1 [34] Y Y Y Y Y 28 PBX2 [34] Y Y Y Y Y 29 ZINC65156419(1) [29] Y Y Y Y N 30 ZINC65156419(2) [29] N N N N N 31 ZINC65156419(3) [29] N N N N N 32 ZINC65156419(4) [29] N N N N N 33 ZINC65156419(5) [29] Y Y Y Y Y 34 ZINC65156419(6) [29] N N N N N 35 ZINC65156419(7) [29] N N N N N 36 ZINC65156419(8) [29] N N N N N 37 ZINC65156419(9)* [29] Y Y Y N Y 38 E2-NH3+ [13] Y Y Y Y Y 39 E2-COO- [13] Y Y Y Y Y 40 E2-NMe3+ [13] Y Y Y Y Y 41 E2-NB [13] Y Y Y Y Y 42 o,p'-DDE [6] Y Y Y Y Y 43 E1* [24] N N Y N N 44 α-E2 [24] N Y Y Y Y 45 Genistein [6] Y Y Y Y Y 46 p,p'-DDT [6] Y Y Y Y Y 47 BPA* [6] Y Y Y Y Y 48 quercetin [24] Y Y Y Y Y 49 Resveratrol* [24] Y Y Y Y Y 50 Raloxifene [24] Y Y Y Y Y 51 zearalonone [6] Y Y Y Y Y 52 Nonylphenol [6] Y Y Y Y Y 53 kepone [6] Y Y Y Y Y 54 STX [24] Y Y Y Y Y 55 PPT* [24] Y Y Y Y Y 56 2,2',5'-PCB-4-OH [6] Y Y Y Y Y 57 equol [24] Y Y Y Y Y 58 2-methoxye stradiol [24] Y Y Y Y Y 59 niacin [24] Y Y Y Y Y 60 daidzein [24] Y Y Y Y Y 61 BDE-003 [28] N N N N N 62 BDE-007* [28] N N N N N 63 BDE-028 [28] N N N N N 64 BDE-047 [28] N N N N N 65 BDE-049* [28] N N N N N 66 BDE-085* [28] N N N N N 67 BDE-099* [28] N N N N N 68 BDE-100 [28] N N N N N 69 BDE-154 [28] N N N N N 70 BDE-180 [28] N N N N N 71 BDE-187 [28] N N N N N 72 BDE-201 [28] N N N N N 73 2'-OH-BDE-003* [28] Y N N N N 74 3'-OH-BDE-007 [28] Y Y Y Y Y 75 3'-OH-BDE-028 [28] Y Y Y Y Y 76 3'-OH-BDE-047* [28] Y Y Y Y Y 77 3'-OH-BDE-154 [28] Y Y Y Y Y 78 4'-OH-BDE-049 [28] Y Y Y Y Y 79 5'-OH-BDE-099* [28] Y Y Y Y Y 80 2'-OH-BDE-007 [28] N N N N N 81 2'-OH-BDE-028* [28] N N N N N 82 3-OH-BDE-100 [28] Y N Y N Y 83 4-OH-BDE-187 [28] Y Y Y Y Y 84 4'-OH-BDE-201 [28] Y Y Y Y Y 85 5-OH-BDE-047 [28] N N N N N 86 5'-OH-BDE-100 [28] N N N N N 87 6-OH-BDE-047 [28] N N N N N 88 6-OH-BDE-085* [28] N N N N N 89 6'-OH-BDE-099 [28] N N N N N 90 6-OH-BDE-180 [28] Y Y Y Y N 91 BPAF [16] Y Y Y Y Y 92 BPB* [16] Y Y Y Y Y 93 BPF* [16] N Y Y Y Y 94 BPS* [16] Y Y Y N N 95 TBBPA [16] N N N N Y 96 TCBPA [16] Y Y Y Y Y 97 Diethylstilbestro [24] N N N N N 98 2-Hydroxy stradiol* [24] Y N Y Y N 99 Aldosterone [24] Y Y Y Y Y 100 Tectoridin [24] Y Y Y Y Y 101 Apigenin* [24] Y Y Y Y Y 102 Methoxychlor [24] Y Y Y Y Y 103 p,p'-DDE* [24] Y Y Y Y Y 104 o,p'-DDT* [24] Y Y Y Y Y 105 DPN [24] Y Y Y Y Y 106 Ethynylestradiol [24] Y Y Y Y Y 107 3MC [32] Y Y Y Y Y 108 AB-1 [31] N N N N N 109 CIMBA-5* [36] Y Y Y Y Y 110 CIMBA-6 [36] Y Y Y Y Y 111 CIMBA-7 [36] Y Y Y Y Y 112 CIMBA-8 [36] Y Y Y Y Y 113 CIMBA-9 [36] N Y N Y N 114 CIMBA-10 [36] Y Y Y Y Y 115 CIMBA-11 [36] Y Y Y Y Y 116 CIMBA-12 [36] Y Y Y Y Y 117 CIMBA-13 [36] Y Y Y Y Y 118 CIMBA-14 [36] N N N N N 119 CIMBA-15 [36] Y Y Y Y Y 120 CIMBA-16 [36] N N N N Y 121 CIMBA-17 [36] Y Y Y Y Y 122 CIMBA-18 [36] Y Y Y Y Y 123 CIMBA-19 [36] N N N N N 124 CIMBA-20 [36] Y Y Y Y Y 125 CIMBA-21 [36] Y Y Y Y Y 126 CIMBA-22 [36] Y Y Y Y Y 127 CIMBA-23 [36] Y Y Y Y Y 128 CIMBA-24 [36] Y Y Y Y Y 129 CIMBA-25 [36] Y Y Y Y Y 130 Carbhydraz [35] Y Y Y Y Y 注：*测试集化合物．
Note：*Testing set compounds．
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表 4 模型评价
Table 4. Model performance
数据集
Dataset化合物数
Chemical number
（n）敏感性
Sensitivity
（Sn）特异性
Specificity
（Sp）精确度
Accuracy
（Q）马修斯相关系数
Matthews correlation coefficient
（MCC）模型 RF 训练集 104 1 0.968 0.99 0.977 测试集 26 0.944 0.75 0.885 0.723 模型 SVM 训练集 104 0.986 0.935 0.971 0.931 测试集 26 0.889 0.875 0.885 0.741 模型ANN 训练集 104 0.986 0.871 0.952 0.884 测试集 26 0.833 0.875 0.846 0.672 模型 KNN 训练集 104 0.972 0.903 0.952 0.884 测试集 26 0.833 0.875 0.846 0.672 模型 NB 训练集 104 0.945 0.516 0.817 0.535 测试集 26 0.889 0.75 0.846 0.639 模型 LG 训练集 104 0.959 0.419 0.798 0.480 测试集 26 0.889 0.875 0.885 0.741
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