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抗生素生产过程中产生的废水和固体废物中可能残留高浓度具有抗菌特性的活性药物成分 (Active Pharmaceutical Ingredients, APIs) ，未经充分处理的废水和废物通常会被排放到水体和土壤，可能进入抗生素生产或生产链各个环节的环境中。例如，某些生产废水中含有高浓度的药物残留[1-3]，导致废水生物处理过程中产生多重耐药菌[4-5]。尽管抗生素生产过程造成的污染不太可能对已经普遍存在的抗生素耐药性 (Antimicrobial Resistance, AMR) 传播产生重大影响，但生产过程的排放可能产生新的耐药性问题，并有可能破坏在这些生产设施中生产的抗生素的有效性。此外，虽然抗生素菌渣在某些国家和地区被要求监管[6-7]，大量菌渣如何处置也缺乏经济有效的解决方案。
环境是耐药基因储存库，这些耐药基因最终有可能会传播到人类致病细菌中。国际社会普遍支持以“同一健康”理念来应对AMR。因此，应尽可能地控制抗生素的环境排放，降低对耐药基因的选择压力。WHO于2020年发布的《关于水、环境卫生、个人卫生和废水管理以预防感染和减少AMR传播的技术导则》中曾专门设置了一章针对抗微生物药物生产领域[8]，但目前国际上尚无指导行业开展针对抗生素生产全过程环境风险的评估与控制的系统性文件。《抗生素生产废水和固体废物管控指南》 (下文简称《指南》) 旨在填补这一空白[9]，为防止抗生素耐药性出现和传播的目标提供独立的科学依据，并概述实现和验证这些目标的最佳风险管控方法和实践。
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该《指南》以抗生素生产为重点，因为无论是从了解风险还是制定风险管理目标的角度来看，关于抗生素生产的现有证据最为充分。因此，有可能通过制定并完善废水抗生素的管控目标，即预测无效应浓度 (Predicted No Effect Concentrations, PNECs) [10-13]，来尽量减少环境耐药性的产生及其生态毒性效应。对于其他抗微生物药物，目前尚无法建立PNECs。此外，致病和非致病性细菌都具有在彼此之间转移遗传物质的独特能力，这使细菌有别于真菌、寄生虫和病毒等其他微生物。抗生素污染可能导致细菌选择和发展出耐药性，而这些耐药基因可以转移到具有致病潜力的其他细菌中。此外，抗生素生产是一种有组织的企业行为，生产过程中产生的废水和固体废物本身就要求建设相应的收集和处理设施，可以利用这些已有的设施进行抗生素和耐药基因的控制，从而大幅降低其向环境的排放[14-16]
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这份《指南》是由WHO指导委员会与联合国环境规划署 (UNEP) 合作，并与指南编制专家组合作编制的，编制过程中也考虑了公众咨询和听证会中的书面和口头意见。WHO指导委员会在对潜在利益冲突进行审查的基础上，从全球选拔了一批具有AMR、固体废物和废水管理、药品生产实践方面专业知识的3名牵头顾问和23名专家形成了《指南》编制专家组，专家组成员分工协作编制了该《指南》，其中2名中国专家主要负责抗生素生产废水与固体废物的环境细菌耐药性管控可行性技术和工程案例相关内容的编写。《指南》编制过程中参考了多种科学证据，包括有关PNECs[10-13]、抗生素生产废水和固体废物处理技术及应用的综述和论文[17-18]以及一些行业组织、国家和地区出台的相关文件和实施情况等灰色文献 (非公开出版文献) [7, 8, 19, 20]。
初稿由《指南》指导委员会和编制专家组完成，并于 2023年12月至2024年2月进行了为期6周的公众咨询。共收到23份个人和/或组织的反馈意见，包括大学和科研机构、制药企业、制药行业联盟、国际组织和政府管理机构。WHO指导委员会和专家组对所有反馈意见进行了回应，并根据意见进一步完善了《指南》文本。2024 年 5 月 2 日，组织了一次由提交具体反馈意见者和制药行业参加的公开听证会。最终草案提交WHO进行审查。
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该《指南》重点关注所有用于人类、动物或植物的抗生素。包括初级包装在内，该《指南》涵盖了从原料药生产到成品药配制的全过程。《指南》提出2个目标：减少抗生素耐药性出现和传播风险，保障人类健康；减少抗生素对水生生物生态毒理学风险。指南概述了根据废水评估方法、AMR和生态毒性效应评估、废水处理场所和采样点设置等评估方法，对废水排放管理设定“良好和严格”2个可接受水平 (Good and Stringent) ，以便不同的目标受众能够分阶段实施，逐渐采用该《指南》。同时，还提出了一套实现目标的风险管理方法。《指南》重点关注废水排放，包括管道污水和场地径流以及对地表或地下水的排放。它还涵盖了常规固体废物和受抗生素污染固体废物的管理措施，以及对每股废水和固体废物流进行评估的程序。
该《指南》中专门加入了抗生素生产废水和抗生素生产固体废物先进处理技术方案精选2个部分，为制药废水和固体废物的抗生素污染和耐药性管控提供可行性技术参考[17, 19-22]。需要注意的是，在很多情况下，上游控制措施可以防止抗生素进入废水，比末端解决方案更具成本效益优势。此外，对抗生素含量较高的废水进行单独处理是一种具有成本效益的策略。
《指南》的目标受众包括：
1) 负责药品生产或废水和固体废物监管的国家或地区级监管机构。
2) 抗生素采购方。
3) 负责抗生素通用替代方案和报销决策的实体。
4) 第三方检查员和审计员。
5) 抗生素生产链各阶段 (从原料生产到最终商业配方产品) 的工业参与者。
6) 抗生素生产行业的投资者。
7) 负责处理抗生素固体废物和废水的管理服务机构。
8) 其他可能对本《指南》感兴趣的受众包括研究人员、医生、兽医和公众。
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许多国际机构和报告都指出，有必要以证据为基础针对抗微生物药物生产废水和固体废物的管理制定国际指南。这些机构和报告包括但不限于：
1) 世界卫生大会 (World Health Assembly, WHA) 关于AMR的多项决议，这些决议促成了第六十八届WHA通过的《全球应对AMR行动计划》。
2) UNEP报告：《2016新兴环境关注问题》和《2017前沿新兴环境关注问题》。
3) 2018年WHO执行委员会会议要求提供关于至关重要的抗微生物药物生产过程中固体废物和废水管理的良好生产规范 (Manufacturing Practices, GMP) 《指南》的技术投入 (WHO执行委员会第114次会议) 。
4) 生产商和检查员的检查要点：抗生素生产中预防AMR的环境因素；2020 年，WHO技术报告系列第
1025 号。5) 2021年G7卫生部长会议公报 (2021年6月) 。
6) AMR全球领导小组呼吁行动：减少食品系统、生产设施和人类健康系统中抗微生物药物环境排放 (2022年3月) 。
7) AMR工业联盟《抗生素生产标准：降低人类抗生素生产导致的环境耐药性和水生态毒性风险》。
8) 欧洲议会关于环境中药物的战略方针。
9) 国际制药商和协会联合会关于AMR行业进展路线图。
10) O`Neill 对AMR的综述——农业和环境中的抗微生物药物：减少不必要的浪费。
11) 联合国粮农组织 (FAO) 、世界动物卫生组织 (WOAH) 和WHO《关于水、环境卫生、个人卫生和废水管理以预防感染和减少AMR传播的技术导则》，2020年。
12) UNEP《应对超级细菌》：在应对AMR的 “一个健康 ”对策中加强环境行动。
13) 药品获取基金会 (Access to Medicines Foundation) 《方法至关重要：公司正在采取哪些措施通过负责任的生产来帮助遏制AMR？》。
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《指南》不具有法律约束力。《指南》旨在提供一个独立的、科学上可靠的目标和风险管理框架，以便主要受众可以在其各自与药品生产相关的职责范围内参考和使用。应用该《指南》可能导致其目标和风险管理程序被纳入与抗生素生产和采购相关的具有约束力的文件中。例如，审计人员可将《指南》的全部或部分内容纳入其中，采购人员可设计激励计划，通过采购改进生产流程，监管人员可将《指南》的某些方面纳入其中，以推动生产流程的长期改进。
《指南》也与行业主导的倡议不同。行业主导的倡议一直在不断改进实践，以应对抗生素生产过程中固体废物和废水带来的风险。该《指南》认可并借鉴了这些努力，但也认识到有必要独立制定用于监管活动 (如检查) 的《指南》。指南着重强调了在风险管理和结果核查方面公开透明的重要性。此外，该《指南》强调了有必要针对良好和严格2个级别，可分别应用质量平衡、化学分析、AMR和生态毒理评估、废水处理等不同方法和工具来逐步实施和改进。《指南》明确了如何以及何时可以使用质量平衡计算来评估排放，包括对所有基于发酵的生产进行化学分析。考虑到废水处理过程中抗生素的去除，还需要进行化学分析而非理论估算。《指南》概述了评估峰值排放风险而非平均值的必要性。为达到严格级别，《指南》规定耐药性选择风险评估必须使用稀释前废水中的抗生素浓度，因为废水中存在的细菌也有选择风险。
对于零液体排放 (Zero Liquid Discharge, ZLD) 工厂，《指南》指出了对与土地/土壤排放相关风险进行评估的必要性，并规定了固体废物风险评估方法，包括外部储存场地的径流以及耐药细菌释放的技术规范。值得强调的是，《指南》是根据WHO的程序和协议规则按照最高标准制定的，以确保透明度、独立性和科学可信度。
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制定《指南》时，已认真考虑了其对全球抗生素供应和价格可能产生的影响。《指南》指出生产商通过循序渐进的方式逐步改进，最终实现全面风险管理。它还强调了激励采购流程的必要性。在考虑将其纳入监管和具有法律约束力的程序时，应仔细考虑获取和价格方面的风险，还应建议合理的实施时间。在自行决定是否遵守准则标准的情况下，财务负担主要由采购方承担 (如采购或补贴决定中的奖励标准) ，获取问题或价格上涨的风险应降至最低。在这种情况下，鼓励采购方根据卖方展示的污染控制水平提供不同的激励措施。
该文件将在主要目标受众中共享，并通过特定会议和网络研讨会的形式提供信息。WHO还将组织在相关会议和活动中进行宣传。WHO将监测目标受众对《指南》的接受程度和实施情况，以评估其实施效果并发现具体差距和需求。同时，跟踪该领域的科学研究进展，根据新的信息、发现与技术，以及从实施情况中获得的经验教训对《指南》进行更新，包括今后可能纳入一些新的内容，如其他抗微生物药物。此外，随着新数据的出现以及 PNEC 目标检测技术的改进或提供，预计将定期审查 PNEC 目标数据。
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我国高度重视细菌耐药性管控问题，相继出台《遏制细菌耐药国家行动计划》 (2016—2020) 和《遏制微生物耐药国家行动计划》 (2022—2025) ，提出对于制药企业生产废水规范处理，强化抗微生物药物污染排放管控工作，推动抗微生物药物废弃物减量化。2021年发布的国家《新污染物治理行动方案》中也提出，严格落实废药品、废农药以及抗生素生产过程中产生的废母液、废反应基和废培养基等废物的收集利用处置要求。2022年颁布的《中华人民共和国生物安全法》，也从法规层面提出加强对抗生素药物的使用和残留的管理。我国制药行业也高度关注抗生素废水和菌渣的无害化和资源化，中国医药企业管理协会EHS专业技术委员会发布《中国制药工业EHS指南 (2020版) 》，提出基于预测无效应浓度进行废水管理的建议。中国化学制药工业协会2021年发布3项团体标准，实现菌渣和废水无害化与资源化和废水中抗生素残留检测的方法标准化。2023年，生态环境部发布中国生态环境标准《制药工业污染防治可行技术指南》 (HJ 1305-2023) ，纳入中国科学院生态环境研究中心开发的关于含高药物活性成分抗生素等废水及菌渣处理技术和新工艺。
针对制药行业绿色发展面临的瓶颈问题，中国科学院生态环境研究中心杨敏、张昱团队和我国制药行业合作已经率先开展了针对抗生素生产过程中耐药性风险及控制技术研究与工程应用，发现制药废水生物处理系统是多重耐药菌产生的高风险源，证实了在生物处理前采用强化水解等预处理技术消减抗生素残留效价是控制耐药性发展的最佳途径，创建了耐药菌传播源头阻断的废水和菌渣处理新工艺，在制药行业的协助下成功实现常规污染与耐药性同步控制技术工程应用突破，并持续为WHO《关于防止感染和减少抗生素耐药性传播的水、环境、个人卫生和废水管理技术导则》 (2020年) 、中国生态环境部标准《制药工业污染防治可行技术指南》 (HJ 1305-2023) 以及本次《指南》等重要标准和管理文件的编制提供了关键技术与工程范例，有力推动了环境耐药风险的管控。
制药行业耐药性发展问题引起国际社会越来越多的关注，随着《指南》的发布，有可能针对制药过程中抗生素及耐药基因的环境传播形成一定的绿色采购壁垒，从而对行业的发展和布局产生深远影响。作为抗生素生产大国，我国应及时采取行动，制定中国特色的行业耐药性管控策略，保障抗生素产业的可持续发展，并建立针对环境耐药性传播的有效技术屏障。需要指出的是，《指南》不具有法律约束力，旨在提供一个独立的、科学上可靠的目标和风险管理框架，以便主要受众可以在其各自与药品生产相关的职责范围内参考和使用。此外，《指南》中提出的环境PNEC是水环境的抗生素阈值，如何在实际生产废水排放中进行管理还有很多操作上的难题；PNEC能否反映真实环境菌群的耐药性发展风险仍需要更多的研究，水环境阈值能否用于发酵菌渣等固体废物以及土壤等相关环境介质也还没有定论。因此，基于PNEC的AMR管控如何操作今后值得关注。我国应结合国内外管控形势发展，针对抗生素生产过程制定耐药性精准管控的指南和框架路线图，有效应对《指南》的发布后可能形成的绿色采购壁垒。具体的建议如下：
1) 通过产学研合作进一步开展废水和菌渣耐药性风险控制技术和策略研究，进一步提升我国的环境耐药性管控水平。
2 ) 加强耐药性风险评估研究，确定科学合理的抗生素残留阈值，积极推进相关标准的制定和实施。
《指南》引用和下载
Guidance on wastewater and solid waste management for manufacturing of antibiotics. Geneva: World Health Organization; 2024. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/378471/9789240097254-eng.pdf 致谢：本文参考了WHO关于《指南》常见问题文件。感谢中国医药企业管理协会、中国化学制药工业协会、国家环境保护抗生素菌渣无害化处理与资源化利用工程技术中心以及相关制药企业的大力支持。感谢中国科学院生态环境研究中心博士生刘诗海协助进行了部分文件的翻译。
本文作者团队简介
中国科学院生态环境研究中心杨敏和张昱团队长期围绕制药行业环境耐药性传播机制与管控技术开展基础研究与工程技术创新，形成了从基础到应用、从工程到管理的系列化成果，得到了国内外同行和国际组织的高度认可，杨敏和张昱研究员先后应邀参加了由WHO、UNEP、FAO等国际组织召开的关于绿色采购、环境抗生素和耐药性管控的系列高端会议，持续为WHO技术导则、中国生态环境部标准、中国制药行业标准以及本次《指南》等重要标准和管理文件的编制提供了关键技术与工程范例，并作为WHO抗微生物药物耐药性战略与技术高级专家组成员，为国际社会应对耐药性挑战提供系统化解决方案。与此同时，正依托“一带一路”国际合作网络开展环境微生物耐药性风险识别与控制技术研究，助力“一带一路”国家提升耐药性应对能力。
世界卫生组织《抗生素生产废水和固体废物管控指南》解读
Interpretation of the WHO Guidance on wastewater and solid waste management for manufacturing of antibiotics
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摘要: 世界卫生组织 (WHO) 和联合国环境规划署 (UNEP) 于2024年9月3日正式发布了《抗生素生产废水和固体废物管控指南》 (下文简称《指南》) 。这是联合国首次针对抗生素生产过程中抗生素污染问题发布的指导性文件，旨在遏制生产过程中环境微生物耐药性的传播。作为《指南》编制专家组成员的2位中国专家长期聚焦制药行业环境耐药性传播机制与管控技术研究，基于相关研究成果承担了《指南》中抗生素生产废水与固体废物处理过程中的环境细菌耐药性管控关键技术与工程范例的编写，使我国制药行业耐药性源头阻断技术走在世界前列。本文将系统介绍该《指南》的制定背景、定位与适用范围、可能产生的影响及WHO的后续行动等，并针对我国制药行业耐药性环境传播管控的行动和可持续发展做出总结和展望。Abstract: The World Health Organization (WHO) and the United Nations Environment Programme (UNEP) have jointly published the Guidance on wastewater and solid waste management for manufacturing of antibiotics on 3 September 2024 (hereafter referred to as the Guidance). This marks the first time that the United Nations has issued a guiding document specifically addressing antibiotic contamination in the manufacturing process, aiming to curb the spread of environmental antimicrobial resistance (AMR) from antibiotic production. Two Chinese experts, as part of the expert group that contributed to the Guidance, have long been focusing on mechanism and control technologies for environmental AMR transmission in the pharmaceutical industry. Based on their research, they provided key technologies and engineering cases related to AMR control in the treatment of antibiotic production wastewater and solid waste, positioning China’s AMR prevention technologies at the forefront of the global pharmaceutical industry. This study systematically introduces the background, scope, and application of the Guidance, examines its potential impacts, and discusses the WHO's follow-up actions. Additionally, it presents a summary and outlook on the sustainable development of China's pharmaceutical industry in light of these advancements.
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[1] LI D, YANG M, HU J, et al. Determination of penicillin g and its degradation products in a penicillin production wastewater treatment plant and the receiving river[J]. Water Research, 2008, 42(1/2): 307-317. [2] HAN Z, LUAN X, FENG H, et al. Metagenomic insights into microorganisms and antibiotic resistance genes of waste antibiotic fermentation residues along production, storage and treatment processes[J]. Journal of Environmental Sciences, 2024, 136: 45-55. doi: 10.1016/j.jes.2022.10.035 [3] ZHANG Y, YANG M, LIU M, et al. Antibiotic pollution from Chinese drug manufacturing-antibiotic resistance[J]. Toxicology Letters, 2012, 211. [4] LI D, QI R, YANG M, et al. Bacterial community characteristics under long-term antibiotic selection pressures[J]. Water Research, 2011, 45(18): 6063-6073. doi: 10.1016/j.watres.2011.09.002 [5] LIU M, DING R, ZHANG Y, et al. Abundance and distribution of Macrolide-Lincosamide-Streptogramin resistance genes in an anaerobic-aerobic system treating spiramycin production wastewater[J]. Water Research, 2014, 63: 33-41. doi: 10.1016/j.watres.2014.05.045 [6] European Union. European Waste Catalogue[DB/OL]. [2024-09-01]. https://naturalresourceswales.gov.uk/media/2001/european-waste-catalogue.pdf. [7] 国家卫生健康委, 教育部, 科技部, 等. 遏制微生物耐药国家行动计划(2022-2025年)[DB/OL]. [2024-09-01]. http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202210/2875ad7e2b2e46a2a672240ed9ee750f.shtml. [8] World Health Organization. Technical brief on water, sanitation, hygiene and wastewater management to prevent infections and reduce the spread of antimicrobial resistance. Geneva: World health organization. [DB/OL]. [2024-09-01]. https://www.who.int/publications/i/item/9789240006416. [9] World Health Organization. Guidance on wastewater and solid waste management for manufacturing of antibiotics[DB/OL]. [2024-09-02] https://iris.who.int/handle/10665/378471. [10] LARSSON D G J, FLACH C F. Antibiotic resistance in the environment[J]. Nature Reviews Microbiology, 2021, 20(5): 257-269. [11] BENGTSSON-PALME J, LARSSON D G J. Concentrations of antibiotics predicted to select for resistant bacteria: Proposed limits for environmental regulation[J]. Environment International, 2016, 86: 140-149. doi: 10.1016/j.envint.2015.10.015 [12] BRANDT K K, AMéZQUITA A, BACKHAUS T, et al. Ecotoxicological assessment of antibiotics: A call for improved consideration of microorganisms[J]. Environment International, 2015, 85: 189-205. doi: 10.1016/j.envint.2015.09.013 [13] LE P G, GUNNARSSON L, SNAPE J, et al. Integrating human and environmental health in antibiotic risk assessment: A critical analysis of protection goals, species sensitivity and antimicrobial resistance[J]. Environment International, 2017, 109: 155-169. doi: 10.1016/j.envint.2017.09.013 [14] YI Q Z, ZHANG Y, GAO Y X, et al. Anaerobic treatment of antibiotic production wastewater pretreated with enhanced hydrolysis: Simultaneous reduction of COD and ARGs[J]. Water Research, 2017, 110: 211-217. doi: 10.1016/j.watres.2016.12.020 [15] TANG L, FENG H D, LUAN X, et al. Occurrence, distribution, and behaviors of erythromycin A, production byproducts, transformation products, and resistance genes in a full-scale erythromycin a production wastewater treatment system[J]. Water Research, 2023, 245: 120640. doi: 10.1016/j.watres.2023.120640 [16] HE Y P, TIAN Z, LUAN X, et al. Recovery of biological wastewater treatment system inhibited by oxytetracycline: Rebound of functional bacterial population and the impact of adsorbed oxytetracycline on antibiotic resistance[J]. Chemical Engineering Journal, 2021, 418: 129364. doi: 10.1016/j.cej.2021.129364 [17] HAN Z M, FENG H D, WANG C, et al. Mitigating antibiotic resistance emissions in the pharmaceutical industry: Global governance and available techniques[J]. China CDC Weekly, 2023, 5(46): 1038-1044. doi: 10.46234/ccdcw2023.195 [18] HAN Z M, ZHANG Y, YANG M. Deterring the transmission of AMR in the environment: A Chinese perspective. Handbook on antimicrobial resistance: Current status, trends in detection and mitigation measures[DB/OL]. [2024-09-01]https://link.springer.com/referenceworkentry/10.1007/978-981-16-9723-4_52-1. [19] ZHANG Y, WALSH T R, WANG Y, et al. Minimizing risks of antimicrobial resistance development in the environment from a public one health perspective[J]. China CDC Weekly, 2022, 4(49): 1105-1109. doi: 10.46234/ccdcw2022.224 [20] 生态环境部. 制药工业污染防治可行技术指南 [DB/OL]. [2024-09-01]. https://www.mee.gov.cn/xxgk2018/xxgk/xxgk06/202208/W020220830503913459046.pdf. [21] Access to Medicine Foundation. Methods matter: What steps are companies taking to help curb AMR by manufacturing responsibly?[DB/OL]. [2024-09-01]. https://accesstomedicinefoundation.org/resource/what-are-pharmaceutical-companies-doing-to-limit-amr-risk-in-the-production-of-antibiotics. [22] 中国医药企业管理协会. 中国制药工业EHS指南[DB/OL]. [2024-09-01]. https://www.cpema.org/uploadfile/2020/1123/20201123042101905.pdf. -
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