稀土掺杂的上转换纳米材料（rare-earth-elements-doped upconversion nanoparticles, REEs-UCNPs）是稀土元素掺杂于晶体构成的纳米颗粒发光材料，其基本结构由基质、激活剂和敏化剂组成，可以通过多层修饰制备出表面修饰配体不同的纳米颗粒，具有代表性的核壳式稀土掺杂的上转换纳米材料的结构如图1所示[1]。REEs-UCNPs融稀土与纳米颗粒的独特性于一体，可以在红外光（980 nm）的激发下发出不同颜色的可见光或紫外光，与传统荧光材料相比，具有发光强度高、荧光寿命长、激发能量低、组织穿透能力强、对机体组织损伤小和生物相容性好等特点[2-5]。近年来，REEs-UCNPs在生物成像、光动力治疗、药物传输、太阳能电池和卫生检测等领域应用日益广泛，另外，其在临床医学领域具有极大的潜在应用前景[6-11]。例如，2020年，Zhu等[5]用含孟加拉红（RB）的壳聚糖/β-GP水凝胶修饰的UCNPs（NaYF4:Yb,Er）作为无创光化学封闭剂，利用其高穿透力的近红外光实现了光化学组织粘合技术（PTB）无创修复损伤的跟腱组织，避免传统技术绿光穿透时对切开皮肤暴露断裂肌腱部位造成损伤。2021年，Xu等[6]利用NaCsWO3纳米晶局域表面等离子体共振（LSPR）效应，即吸收近红外光后能增强上转换发光（upconversion luminescence, UCL），设计出NaYF4与NaYF4:Yb,Er修饰的NaCsWO3，应用到太阳能钙钛矿电池（PSCs）中，发光强度提高124倍以上。在指纹成像中，2020年，Lei等[7]合成的多壳层哑铃形REEs-UCNPs，实现了控制单激活剂铒（Er）离子在不同能级之间的能量迁移。利用激发波长从980 nm移动到808 nm时，材料的荧光发射从红色切换到绿色的独特光学特性，达到了同时成像指纹图案和检测指纹中爆炸物残留。随着REEs-UCNPs在各领域应用的日益广泛以及纳米毒理学的发展，其生物毒性或安全性逐渐引起研究者关注，目前对纳米材料生物毒性研究较多的有金纳米颗粒[12]、量子点[13]和碳纳米材料[14]等，然而对于REEs-UCNPs这方面的研究与报道较少。本文对REEs-UCNPs在生物体内的吸收-分布-代谢-排泄、生物毒性、毒作用机制与影响因素等的现有研究报道进行了综述，为合成安全可靠的REEs-UCNPs、拓展其应用以及生物安全性评价提供思路和参考依据。
1 REEs-UCNPs的吸收-分布-代谢-排泄（Absorption-distribution-metabolism-excretion of REEs-UCNPs）
图1 NaGdF4:Yb,Er@NaYF4核壳式稀土掺杂的上转换纳米材料的结构示意图和相应的透射电镜图[1]
Fig. 1 Schematic of the core shell particles and corresponding TEM images of NaGdF4:Yb,Er@NaYF4[1]
研究REEs-UCNPs在生物体内吸收-分布-代谢-排泄对其生物安全性评价具有重要意义，为进一步进行毒性机制研究提供思路。动物实验中，多数研究采用尾静脉注射方式进行染毒，研究显示血液中REEs-UCNPs多在肝脏、脾脏、心脏、肾脏和脑等器官中被吸收，但其主要作用的生物靶器官是肝脏与脾脏，并在24 h内能快速聚集[15-17]。有研究报道显示，富含窦状毛细血管的肝脏与脾脏的细胞内或细胞之间存在直径为0.5～3.0 μm和50～80 μm的小孔和膜孔，可形成筛板，该结构对纳米颗粒有高渗透性[16]。另外，生物体内的网状内皮系统对REEs-UCNPs具有一定的清除作用，但当纳米颗粒粒径远高于肾滤过阈值（5.5 nm）时，肾小球滤过受阻，因此纳米颗粒更易于在肝脾脏中聚集[18]。例如，Li等[15]用钇（Y）含量代表聚乙二醇化UCNPs （PEG-UCNPs，其中UCNPs为NaYF4:Yb,Tm,Gd）在体内的分布，按照小鼠体质量15 mg·kg-1的剂量静脉注射PEG-UCNPs，检测其含量在30 d内的变化规律，肝脏与脾脏中Y的含量在注射1 h后迅速升高，第7天仍较高，30 d后几乎检测不到；肾脏和肺的则是24 h后升高，第7天后显示下降，30 d后肾脏几乎检测不到，肺中可检测到较低的Y含量，结果表明PEG-UCNPs在全身各脏器均有分布，总体来说肝脏与脾脏的分布量相对最高，且脾脏多集中在红髓。而Chen等[19]研究了小鼠尾静脉注射PEG、聚醚酰亚胺（PEI）与叶酸（FA）修饰的多模靶向造影剂UCNPs（NaLuF4:Gd,Yb,Er）24 h与18 d后的体内分布情况，结果显示，与其他组织相比，肝脏中的REEs-UCNPs在这2个时间点均最高，约87%聚集在其中。与大多数临床药物一样，对REEs-UCNPs清除的研究主要集中在肝胆排泄系统和肾脏排泄系统。研究显示，分布于肝、肾和脾脏等器官中的REEs-UCNPs在一段时间后可从体内排泄，其排泄速度与REEs-UCNPs的表面修饰配体无关[20]，但排泄途径受REEs-UCNPs的粒径与修饰配体的影响[15]。Seo等[21]的研究表明，粒径比肾小球孔大的REEs-UCNPs开始会保留在肝脏与脾脏内，在肝脏中的REEs-UCNPs可被库普弗（Kupffer）细胞与肝细胞吞噬，最终排泄出。Li等[15]的研究表明，可被巨噬细胞吞噬的PEG-UCNPs在肝脏中的清除率大于脾脏。同样，Tian等[20]用PEG、D-SP5肽和凝集素-I（UEA-I）修饰的UCNPs@SiO2（UCNPs为NaErF4: Yb@NaYF4: Yb@NaNdF4:Yb@NaGdF4: Yb）进行了代谢相关实验，结果表明，REEs-UCNPs主要由肝脏清除。
2 REEs-UCNPs的生物毒性（Biological toxicity of REEs-UCNPs）
目前，有关研究REEs-UCNPs生物毒性的报道较少，且现有的研究多为急慢性毒性试验，少见特殊毒性试验。多数研究结果显示，在应用剂量内REEs-UCNPs是相对安全的。2017年，Feng等[22]的研究表明，在PEG修饰的REEs-UCNPs（Ba2GdF7:Yb,Er）30 d慢性毒性试验中，该材料对血细胞未造成破坏，对F1小鼠各器官（脾、心、肺、肾和肝）的组织损伤可忽略不计。Li等[23]用聚吡咯（PPy）、DNA与多柔比星（Dox）修饰的REEs-UCNPs，按照9.4 mg·kg-1的剂量处理Balb/c裸鼠1、7和30 d后，与空白对照组比较，实验组组织未见明显损伤，血清生化检测的5项重要的肝功能指标（丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（T-Bil）、总蛋白（TP）和白蛋白（ALB））和2项肾功能指标（肌酐（CREA）和尿素（UA））均在正常值范围内。Tian等[20]用4种配体修饰（COOH、PEG、D-SP5、UEA-I）的UCNPs@SiO2（UCNPs为NaErF4: Yb@NaYF4: Yb@NaNdF4:Yb@NaGdF4: Yb）评价Balb/c小鼠的长期体内毒性，发现在静脉注射30 d后，各实验组小鼠的体质量未见明显下降，其主要脏器（如心、肝、脾、肺和肾）未表现出明显异常或损伤，血液生化分析表明，实验组和对照组之间无统计学差异。2019年，Guryev等[16]用聚马来酸酐（PMAO）与锚蛋白重复蛋白（DARPin）9_29修饰的UCNPs（NaYF4:Yb,Er,Tm/NaYF4）进行一般毒性与特殊毒性试验，腹腔与静脉注射UCNPs的小鼠与大鼠的急性毒性试验结果显示，未对大小鼠造成一定毒性影响；大鼠14 d慢性毒性试验显示，UCNPs对器官和组织未造成毒性影响与形态学改变；特殊毒性试验结果表明，UCNPs对大鼠的生殖功能无不良影响，对小鼠无不良致突变活性，但可中度抑制小鼠细胞免疫。
在对REEs-UCNPs的生物毒性研究中，也有部分实验结果表现出炎性反应与组织功能破坏等现象，甚至造成动物死亡。2018年，Yu等[24]通过比较不同浓度的UCNPs对ICR小鼠造成的急性毒性影响，发现用配体（Pro、Nle、Bpa、Leu和NPY）、DSPE-PEG和光敏剂MC540修饰的UCNPs （LiLuF4:Yb,Er@nLiGdF4@mSiO2）在200 mg·kg-1剂量时可使实验组ICR小鼠肿瘤坏死因子-α（TNF-α）表达增加，造成轻度炎症反应，同时小鼠肝切片出现肝细胞肿胀、破裂与细胞核消失等病理损伤。2019年，Chen等[19]用PEG、PEI与FA修饰的UCNPs（NaLuF4:Gd,Yb,Er）进行不同浓度急性毒性试验，血液生化试验结果显示，白蛋白与胆碱酯酶（CHE）含量略有下降，表明小鼠肝实质受到轻微损伤；组织病理分析结果显示，随着剂量增加（10～100 mg·kg-1）小鼠的肝脏损伤更严重，表现为肝细胞逐渐出现弥漫性水肿、胞浆疏松、半透明与轻度充血，UCNPs染毒剂量为70 mg·kg-1与100 mg·kg-1的小鼠肺泡壁轻度增厚充血，100 mg·kg-1组的小鼠还表现出肾小管弥漫性增厚的病理改变，甚至出现死亡现象。
上述实验多是采用静脉或腹腔注射的方式探讨REEs-UCNPs对动物的毒性影响。2019年，Lay等[25]使用秀丽线虫进行了为期5 d的生殖孵卵试验，评估了UCNPs（α-NaYF4:Yb,Er@NaLuF4）的生物相容性和机械敏感性，结果显示实验组与对照组间没有差异，初步认为消化道中UCNPs的摄取和积累不会影响蠕虫的生存。
3 REEs-UCNPs的毒作用机制及其影响因素（Toxic mechanism and influencing factors of REEs-UCNPs）
目前，关于REEs-UCNPs的毒作用机制主要集中在细胞层面，有研究显示，REEs-UCNPs与细胞模型的相互作用可造成氧化应激、细胞膜受损与通透性改变、细胞核形态与功能改变、内质网应激等病理改变，进而导致细胞死亡或活性下降。不同类型、大小、浓度、反应时间的REEs-UCNPs处理对各种细胞模型存活率的影响如表1所示。REEs-UCNPs的安全问题会对其实际应用造成一定影响，但与量子点（quantum dots, QDs）等多数纳米颗粒的体内外毒性研究类似，其毒作用与化学组成、表面修饰配体、电荷分布、粒径和所在体系中的浓度与稳定性有关。不同因素引起REEs-UCNPs的毒性效应及其毒作用机制不同。
表1 稀土掺杂的上转换纳米材料与细胞孵育后的细胞活力
Table 1 Cell viability after incubation with rare-earth-elements-doped upconversion nanoparticles
注：PEG表示聚乙二醇；PEI表示聚乙烯亚胺；β-CD表示β-环糊精；FA表示叶酸；CIS表示铜铟硫；QD表示量子点；PPy表示聚吡咯；DNA-DOX表示DNA-盐酸多柔比星。
Note: PEG stands for polyethylene glycol; PEI stands for polyethylene imine; β-CD stands for β-cyclodextrin; FA stands for folic acid; CIS stands for CuInS; QD stands for quantum dots; PPy stands for polypyrrole; DNA-DOX stands for doxorubicin hydrochloride.
3.1 修饰配体对REEs-UCNPs毒作用的影响
REEs-UCNPs的应用有其独特的一面，表现在为了改变其功能常对其进行表面配体修饰以结合不同类型官能团，且在生物缓冲液中具有良好的分散稳定性和生物相容性[31]。如通过修饰PEG提高其生物相容性，修饰PMAO与十八烯（ODE）增加水油相的两亲性等。诸多研究显示，REEs-UCNPs表面是否有配体修饰以及修饰配体的种类对其生物毒性的影响呈现出不同的效果。无配体修饰的REEs-UCNPs释放的稀土离子和磷酸基团相互作用会导致ATP失活，进而导致细胞凋亡与自噬，损伤细胞的清除使机体呈现炎症反应[32-33]。2018年，Chen等[33]的研究表明，REEs-UCNPs（NaYF4:Er与NaGdF4:Yb,Er）可导致轻微肾炎和肝脏毒性。Xu等[34]研究发现，不同浓度（25、50、100、200、400和800 μg·mL-1）的REEs-UCNPs（NaGdF4:Yb,Er,Mn@NaGdF4:Yb）对人肝癌细胞仅呈现低细胞毒性。现有研究表明，相同基质材料的REEs-UCNPs往往也会呈现不一样的细胞毒性，与其处理时间、浓度与染毒细胞种类等因素有关。Rafique等[35]研究的NaYF4:Yb,Er的REEs-UCNPs在高剂量（700 μg·mL-1和1 000 μg·mL-1）染毒人肝癌细胞株（HeLa、A549）、小鼠肿瘤细胞株（SCC7）和正常人细胞株（Hek293）12 h后，细胞活力受到抑制[35]。Guller等[36]对相同材料的REEs-UCNPs染毒（剂量为125 μg·mL-1）人角质形成细胞（Hacat）120 h后，细胞存活率下降可忽略不计。
不同表面修饰配体的REEs-UCNPs的分散稳定性与生物相容性是不同的，不仅影响材料本身的光学特性，而且会改变材料表面电荷及其流体动力学直径，进而改变细胞对其的摄取量，影响细胞活力、增殖等[31,37]。例如，聚（低聚（乙二醇）甲基醚丙烯酸酯）-嵌段-聚（单丙烯氧基乙基磷酸酯）（POEGA-b-PMAEP）涂层修饰的REEs-UCNPs可造成细胞亚致死效应，细胞核表现出一系列应激变化，如细胞核有轻微形态改变，核仁C23与B23的丰度出现轻微变化[38]；PMAO和PEI修饰的REEs-UCNPs可造成细胞形态的异常改变、Ca2+活性的降低和细胞的死亡[39]；聚乙二醇二缩水甘油醚（PEG-DGE）修饰的REEs-UCNPs对细胞具有中度毒性作用，表现为生存能力下降和神经元-神经胶质网络功能活性的显著变化[40]。然而，2020年Liu等[41]的研究表明，DNA与金纳米粒子修饰的REEs-UCNPs的细胞毒性可忽略不计。
3.2 表面电荷对REEs-UCNPs毒作用的影响
众多研究显示，REEs-UCNPs表面电荷的变化会影响其与细胞的相互作用。REEs-UCNPs表面电荷（电位值）不仅受修饰配体的影响，也与其所处的基质密切相关。例如，细胞培养液中的REEs-UCNPs会吸附蛋白质，对其表面电荷影响很大[42-43]。2015年，Zhang等[37]研究发现，UCNP@SiO2-PEG和UCNP@SiO2-PEG-NH2的电位值被PEG表面配体修饰后发生了显著变化，在培养基中孵育前与孵育后也可导致其电位值大小前后不同，电位值的变化进一步影响REEs-UCNPs在培养体系中的细胞内化率与流体动力学直径，其中，带正电荷的UCNP@SiO2-PEG-NH2比带负电荷的UCNP@SiO2-PEG与UCNP@SiO2-COOH更易通过内吞作用进入细胞，因此其细胞摄取量更大，进而毒性增加；而内吞量小的UCNP@SiO2-PEG毒性大于UCNP@SiO2-COOH的原因是带电荷的强弱不同，带弱电荷的UCNP@SiO2-PEG在培养体系中会增大流体动力学直径导致细胞内化率低，细胞免疫反应强，进一步导致毒性较大。由于带正电荷的REEs-UCNPs易于被细胞静电吸引靠近，进而内吞进入细胞的量增加，2018年，Guller等[36]的研究显示，同为带正电荷的UCNP@PEI@Dx与UCNP@PEI的毒性大于带负电荷的UCNP，对细胞有明显损伤作用。2019年，Lay等[25]在秀丽线虫模式生物研究中，同样发现带正电荷的REEs-UCNPs更容易被咽部组织细胞内吞。
3.3 粒径对REEs-UCNPs毒作用的影响
近年来的诸多研究表明，稀土纳米颗粒的生物毒性与其粒径息息相关，不同粒径的稀土纳米颗粒会引起不同的细胞反应。Semashko等[44]的研究表明，培养体系中的稀土纳米颗粒平均流体动力学直径不仅与其浓度有关，也与其培养体系密切相关；在不同培养体系中的稀土纳米颗粒，会与吸附的蛋白质、碳水化合物和电解质等分子相互作用，进而会形成高度复杂的电晕，导致在培养体系中形成不同粒径的颗粒，平均粒径在55 nm以上的稀土纳米颗粒不会对细胞生长产生任何影响，只有极小尺寸的纳米颗粒才能真正参与肿瘤的生长。然而，Chen等[33]的研究显示，粒径大的稀土纳米颗粒更容易被滞留在体内，比相对较小的纳米颗粒更易引起炎症反应，表现在白细胞数量增多。另外，2020年，Wang等[45]的研究显示，尽管粒径为35 nm的聚（丙烯酸）修饰的稀土掺杂的上转换纳米颗粒（PAA-REEs-UCNPs）的细胞摄取量高于粒径为55 nm的PAA-REEs-UCNPs，然而后者的清除速度较前者减慢，这在一定程度验证了Chen等[33]的研究结果。可见REEs-UCNPs粒径对生物体的影响是双向的。
4 总结与展望（Conclusion and prospects）
REEs-UCNPs由于其独特的光化学特性，其应用日益广泛。目前，REEs-UCNPs的生物学毒性效应以及对环境和人类健康的影响已经引起一部分研究者的关注。本文对近年来有关REEs-UCNPs的吸收-分布-代谢-排泄、生物毒性、毒作用机制与影响因素等方面进行了综述。现有报道中，有关REEs-UCNPs生物毒性的实验研究相对较少，且现有研究中多数实验结果表明，在染毒剂量内，REEs-UCNPs对小鼠和大鼠组织未呈现出明显损伤。但也有研究表明，REEs-UCNPs可导致动物出现炎性反应、组织功能破坏等现象，甚至发生死亡。关于REEs-UCNPs毒作用机制及其影响因素的研究，目前结果显示，REEs-UCNPs对生物体的影响是复杂多变的，且各影响因素之间存在相互作用，例如，REEs-UCNPs表面电荷的变化受培养体系与表面修饰配体等因素的影响，同时其也可导致REEs-UCNPs的粒径不同，从而多维度影响REEs-UCNPs的毒性作用。
综上所述，目前对REEs-UCNPs的生物毒性研究缺乏系统性和全面性，且存在同样研究表现出不一致的结果。因此，一方面对REEs-UCNPs的生物毒性的研究应该针对纳米材料类型、表面修饰配体类型、纳米颗粒大小、表面修饰电荷种类和数量等诸多因素在细胞层面和动物层面进行全方面立体式研究分析。第二，建立REEs-UCNPs分析检测新技术深入了解其在亚细胞内和组织中的分布、代谢途径、形态变化和降解规律等信息，为全面阐释REEs-UCNPs在细胞和生物体内的变化规律提供依据。第三，结合基因组学、代谢组学和转录组学等技术进行多角度、深层次研究，为最终揭示REEs-UCNPs生物毒性机制和进行安全性评价提供依据。
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