斯里兰卡不明原因肾病追因研究与中斯相关科技合作进展

王亚炜; 万祎; 李刚; 邵兵; 田秉晖; 魏源送; 胡建英; 杨敏

doi:10.12030/j.cjee.202006162

斯里兰卡不明原因肾病追因研究与中斯相关科技合作进展

1.
中国科学院生态环境研究中心，中国科学院-发展中国家科学院水与环境卓越中心，北京 100085
2.
中国科学院生态环境研究中心，环境模拟与污染控制国家重点联合实验室，北京 100085
3.
中国科学院生态环境研究中心，水污染控制实验室，北京 100085
4.
北京大学城市与环境学院，北京 100871
5.
北京市疾病预防控制中心，北京 100013
6.
中国科学院生态环境研究中心，中国科学院饮用水科学与技术重点实验室，北京 100085

作者简介: 王亚炜(1980—)，男，博士，高级工程师。研究方向：流域水环境治理。E-mail：wangyawei@rcees.ac.cn

通讯作者: 杨敏(1964—)，男，博士，研究员。研究方向：水污染控制技术与原理。E-mail：yangmin@rcees.ac.cn

基金项目:
中国科学院国际合作局国际伙伴计划计划(121311KYSB20190071)；中国科学院-发展中国家科学院优秀中心支持计划(29HT2013005)；中国-斯里兰卡水技术研究与示范联合中心项目
中图分类号: X523；X18

International research progress and China-Sri Lanka cooperation on the etiology of chronic kidney disease of unknown etiology (CKDu) in Sri Lanka

1.
CAS-TWAS Centre of Excellence for Water and Environment, Research Center for Eco-Environmental Sciences, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100085, China
2.
State Key Joint Laboratory of Environment Simulation and Pollution Control, Research Center for Eco-Environmental Sciences, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100085, China
3.
Laboratory of Water Pollution Control Technology, Research Center for Eco-Environmental Sciences, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100085, China
4.
College of Urban and Environmental Sciences, Peking University, Beijing 100871, China
5.
Beijing Center for Disease Control and Prevention, Beijing 100013, China
6.
Key Laboratory of Drinking Water Science and Technology, Research Center for Eco-Environmental Sciences, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100085, China

Corresponding author: YANG Min, yangmin@rcees.ac.cn

摘要: 不明原因慢性肾病(CKDu)在斯里兰卡已造成25万患病及死亡案例，是该国最为重要的公共卫生问题之一。世界卫生组织(WHO)等机构对斯里兰卡CKDu的病因展开了研究，提出多种假说，但已有研究表明单一因素无法完整呈现斯里兰卡CKDu的致病原因。CKDu可能是多种危险因素的共同促发或多种致病因素协同作用引起的，在临床和病理上都很相似的一类疾病，而各危险因素与疾病之间的关联尚未明确。CKDu追因研究应在全面系统评估人群危险因素暴露水平、明确环境因子的作用途径、对现有病因假说进行大规模干预验证等3方面继续开展。中国科学院水与环境卓越中心组建了一支跨部门多学科的研究团队，围绕斯里兰卡CKDu的病因以及防控措施展开研究，确立了以改水为核心的追因研究框架。现已建成多个饮用水处理设施，未来将通过开展病例对照研究和大规模人群干预验证研究，以期解答多因子协同作用致病的核心科学问题，支持斯里兰卡早日摆脱疾病威胁，并在环境与健康领域积极探索多部门联合解决国际重大民生问题的协作模式。
- 不明原因慢性肾病 /
- 追因 /
- 重金属 /
- 农药 /
- 饮用水
Abstract: Chronic kidney disease of unknown etiology (CKDu) has resulted in approximately 250 000 illnesses and deaths in Sri Lanka and has become the country's most important public health problem. To date, scientists from the World Health Organization and other intentional research institutions have provided numeral hypotheses to the cause of CKDu. Despite being so, these studies reflected that it is difficult to clarity the true etiology of CKDu in Sri Lanka based on the existing one-factor-a-time based investigations. In fact, CKDu could potentially be a type of disease with similar clinical and pathological manifestations attributed to the synergic effect of multiple risk factors. However, there is no clear conclusion to support this emerging hypothesis. To address this challenge, research efforts should be devoted to holistically estimating the population exposure level from high risk factors, determining the cause-effect mechanisms of environmental variables, and performing large-scale intervention validation of existing hypotheses to the cause of CKDu, among others. Accordingly, the CAS-TWAS Centre of Excellence for Water and Environment has assembled a multidisciplinary, cross-sectoral expert team to tackle this very challenge. In summary, the expert team has focused on research in relation to the etiology of CKDu and feasible intervention strategies to the problem, and thereby establishing a refined research scheme with decontamination of source water at the core. At present, the expert team has helped the local utilities to established several drinking water treatment facilities, and in the future, the team will carry out other research based on China-Sri Lanka cooperation to conduct multicenter case-control studies, as well as large-scale intervention verifications on the mechanisms and prevention strategies of CKDu in Sri Lanka, with the aim of solving the core scientific problems of multi-factor synergy pathogenic disease, supporting Sri Lanka to achieving the United Nations Sustainable Development Goals and meanwhile, exploring a new paradigm to engaging multiple sectors toward truly dealing with grand livelihood challenges in the field of environmental and human health.
- chronic kidney disease of unknown (CKDu) /
- etiology /
- heavy metals /
- pesticides /
- drinking water

受控生态生保系统(controlled ecological life support system，CELSS)通过对大气控制、温湿度控制、食物供应、水再循环和废物处理等技术整合，可保障航天员在地外环境中健康生活和有效工作，是未来地外星球基地长期稳定运行的必要保证^[1]。CELSS依据地球生态圈的基本原理，在有限的密闭空间内构建了“人-植物-微生物-环境”自循环式闭路生态系统^[1]。其中，植物作为关键功能部件，能够为航天员提供新鲜食物和氧气、吸收二氧化碳和净化水质。在CELSS中，通常选择小麦作为主要的粮食作物，不可避免地会产生大量的植物不可食部分，这部分固废的积累不仅会造成占用舱体空间、发酵腐败等安全卫生问题，还会造成大量资源(如水分、碳元素、氮元素、无机盐等)的浪费。如何高效处理并回收利用这类固体废物，维持CELSS中较高的物质循环利用率与闭合度，已成为CELSS中迫切需要解决的问题。

针对CELSS中小麦秸秆等固废资源化处理问题，美国和俄罗斯等国采用焚烧^[2]和湿式氧化^[3]等物化技术进行处理。物化技术稳定可靠、反应速率快，但存在着对设备要求高、能耗高、对系统瞬时冲击负荷大、产生氮氧化物而限制元素循环等缺点。生化处理技术则具有能耗低、反应过程温和以及能够有效实现各元素再生循环等优势。CHYNOWETH等^[4]采用干式厌氧发酵工艺处理水稻秸秆、废纸和狗粮(模拟成员粪便)混合物，运行时间为23 d，有机物降解率达到了81.2%；并提出针对固废的预处理、后处理(沼渣好氧堆肥)和营养液植物栽培等方面的研究应作为未来研究的方向之一。欧洲太空局采用湿式厌氧消化工艺^[5]将反应控制在水解酸化阶段而抑制产甲烷阶段，将有机底物转化为VFAs、氨氮和CO₂用于后续的藻类系统和硝化系统使用。WHITAKER等^[6]研制了固体高温好氧反应器用于处理志愿者产生的废物，包括粪便、厕纸、食物残渣和卫生废水等，操作温度为55~70 ℃，总固体降解率可达到74%。TIKHOMIROV等^[7]通过蘑菇(真菌)培养和蚯蚓等腐生动物对植物不可食部分进行好氧堆肥处理，得到了类土壤基质并用于作物栽培。上述生化处理技术虽可一定程度上实现固废的稳定减容和资源回收，但也面临着设备尺寸较大、反应周期较长或仍需后续的好氧发酵等无害化处理的局限。而好氧堆肥技术作为无害化和资源化的处理方式，对碳氮等养分有较好的保全，可将固废转化为腐殖质，施用后能对植物生长起到促进作用，符合CELSS中物质循环再生的要求，因而受到广泛关注和研究。好氧堆肥技术是通过多种微生物的协同作用来完成物料的降解，因此，微生物的配比是影响好氧堆肥过程的关键因素^[8]。有研究^[9]表明，堆肥中接种微生物菌剂能使堆温快速升高，有效杀灭堆肥物料中的病原菌和杂草种子，显著促进堆肥腐熟，提高堆肥质量。另外，在CELSS内，由于微生物受到严格的控制和防护，其主要来自航天员体表和体内，种类及数量都无法满足堆肥启动要求。因此，添加一定的功能菌剂对于启动堆肥反应、促进堆肥腐熟和缩短堆制周期至关重要。目前，以微生物菌剂接种用于禽畜粪便和市政污泥相关方面的研究较多^[9-10]，通常添加秸秆、木屑等物质起到平衡含水率、调节C/N和通气性等作用^[11]，市面上也有多种针对这类固废的商业菌剂。然而，针对农业固废小麦秸秆降解处理的商用菌剂并不常见，且对于菌剂接种用于小麦秸秆堆肥降解效果的研究较少。

为实现CELSS中小麦秸秆等固废的资源化处理，提高系统物质闭合度，本研究以小麦秸秆为主要处理对象，添加厨余垃圾作为调整物料C/N比的营养调节剂，选取3种商业菌剂开展小试反应器强制通风好氧堆肥试验，探究接种菌剂对小麦秸秆好氧堆肥一次发酵阶段降解效果的影响；考察堆肥过程中各项参数变化，分析比较3种菌剂对小麦秸秆的处理效果，探讨不同菌剂在小麦秸秆好氧堆肥各个阶段的降解作用，以期为筛选研制高效降解小麦秸秆的微生物菌剂提供理论基础。

1. 材料与方法

1.1 实验原料

小麦秸秆购自江苏某农场，经机械粉碎后选取粒径为0.3~0.5 cm的麦秸待用；厨余垃圾取自某单位食堂，将其中的骨头、卫生纸、塑料袋、玉米棒芯等拣出，用粉碎机将厨余垃圾粉碎至浆糊状。堆肥所用物料的基本性质见表1。

表 1 堆肥原料的理化性质

Table 1. Physical and chemical properties of the composting materials

堆肥原料	含水率/%	全碳含量/%	全氮含量/%	C/N比
小麦秸秆	10.11±0.01	41.54±0.38	0.93±0.03	44.67
厨余垃圾	81.09±0.11	52.64±0.46	3.69±0.08	14.27

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1.2 微生物菌剂

针对小麦秸秆特性，选用3种适用于秸秆腐熟的商业菌剂，代号分别为QD、DH、VT。其中，QD菌剂呈液体状，有效活菌数≥10⁹ CFU·mL⁻¹，主要为乳酸菌、木霉菌和芽孢杆菌等；DH菌剂呈固体粉末状，有效活菌数≥5×10⁸ CFU·g⁻¹，主要为枯草芽孢杆菌、米根霉、毕赤酵母菌和戊糖片球菌等；VT菌剂呈固体粉末状，有效活菌数≥5×10⁸ CFU·g⁻¹，主要为酵母菌、乳酸菌和芽孢杆菌等。

1.3 实验装置

本实验采用的堆肥装置如图1所示，主要由带盖塑料桶(桶有效容积为19 L，桶外壁包裹有2层保温棉，桶顶部放置有温度计，桶底部设置有物料托盘)、温度控制系统和通气系统3部分组成。

图 1 堆肥装置示意图

Figure 1. Schematic diagram of the composting reactor

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1.4 实验方法

有别于陆地生态系统，CELSS内没有自然界广泛分布的细菌、放线菌和真菌等微生物，因此，为启动堆肥反应和促进底物腐熟，接种一定的有益菌群是必须的。本实验主要考察不同菌剂对小麦秸秆堆肥过程中一次发酵阶段的降解处理效果，故未设不加菌剂的对照组实验。

实验共分为3组，分别为QD组、DH组和VT组。每组均用小麦秸秆和厨余垃圾按二者干基质量比为4:1的比例均匀混合，混合物料的C/N比控制在30∶1，并调节混合物料的水分含量在65%。接种菌剂时按物料总重的0.5%添加，即QD菌剂接种100 mL，DH菌剂和VT菌剂各接种52 g。每组混合均匀的物料等分装入3个堆肥桶内，每个堆肥桶内均含物料3.50 kg，每组设置3个重复实验。通风量设置为1 L·min⁻¹，持续通风至堆肥结束，堆肥周期设定为30 d。

堆肥开始后分别于第1、5、9、14、19、24和29 d取样，取样前需翻堆，使物料混合均匀。采样时按照5点采样法的原则分别在堆体的上、中、下层采集鲜样共30 g，混合均匀后置于−20 ℃冰箱保存，用于各项指标的测定。

1.5 分析方法

温度采用温度计测定。将温度计插入物料中间及周围3点20 cm处测定温度，取4点温度的平均值作为最终结果，温度每隔24 h测定1次；含水率采用烘干法^[12]测定。

浸提液理化性质测定。将5 g鲜样与蒸馏水按质量比1∶10混合并振荡120 min，然后在10 000 r·min⁻¹下离心5 min，过0.45 μm滤膜后，将滤液用塑料小瓶贮存于4 ℃冰箱待用。pH用便携式pH计测定；电导率(EC)用便携式电导率仪测定；在465 nm(E4)和665 nm(E6)下的波长用紫外分光光度计^[13]测定。

VS含量和C/N比分别采用灼烧法和元素分析仪法^[13]测定。

2. 结果与讨论

2.1 菌剂处理下物料温度的变化特性

3种菌剂处理下物料的温度变化如图2所示。堆肥前3 d，物料中易降解的有机物如可溶性小分子有机物、多糖和脂类等开始降解，该阶段嗜温菌的活性较强，热量快速累积，温度迅速上升至50 ℃以上。3~10 d为高温期，可溶性的中间产物被继续分解转化，耐高温的放线菌数量增加，物料中有机物如淀粉、蛋白质、半纤维素和纤维素等逐步分解。QD、DH和VT处理下的最高温度分别达到了58.2、54.7和53.7 ℃，高温期分别维持了9、6和6 d。第10天后，堆体温度逐渐下降，嗜温细菌和真菌变得活跃，对残留的较难分解的有机物(如木质素)进行分解，物料表面变得疏松且颜色逐渐变为黑褐色，开始形成了腐殖酸等物质^[14]。堆肥过程中分别于第5、9、14、19、24和29天对物料进行翻堆，翻堆后物料重新混合均匀，堆体温度稍有上升^[15]。最终3组处理下物料的温度均稳定在31 ℃左右，与伴热带温度(发酵环境温度)趋于一致。

图 2 不同堆肥处理物料温度的变化

Figure 2. Changes of temperature with different microbial agents during composting

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3种菌剂处理下的物料均经历了升温、高温和降温期。在高温期维持时间的长短方面表现为QD>DH>VT，只有QD组堆体的高温期维持时间超过了7 d。在温度峰值的高低方面表现为QD>DH>VT，只有QD组堆体的最高温度超过了55 ℃，满足堆肥无害化的要求^[16]。综合3组物料温度的变化情况可知，QD菌剂在堆肥过程中能使堆体温度达到55 ℃以上，在高温期持续时间较长，这说明QD菌剂中的微生物可能更多为嗜温菌和高温菌，在升温和高温期的活性更强，对堆体在前期热量的迅速增长和积累有良好的促进作用。

2.2 菌剂处理下物料含水率的变化特性

3种菌剂处理下物料含水率的变化如图3所示。堆肥物料的含水率过高或过低都会影响堆肥的质量，含水率过高会导致堆体局部厌氧，过低会导致微生物活性下降^[14]。由图3可知，3组处理下物料含水率总体上均呈现先上升后下降的变化趋势。在升温-高温期物料温度迅速上升，微生物活动剧烈，物料中的有机物被强烈分解，微生物代谢产水的速率大于水分蒸发的速率，导致物料的含水率上升。QD、DH和VT处理下物料的含水率分别在第9、14和9 d达到了最高值，分别为(75.6±1.14)%、(78.9±0.93)%和(79.5±1.55)%。10 d之后，物料的温度下降，微生物活动逐渐减弱，再加上持续的通气及翻堆，物料中的水分被持续带走，微生物代谢产水的速率小于水分蒸发的速率，物料含水率逐渐降低。最终，3组处理下物料的含水率分别降至(59.73±0.13)%、(56.61±2.19)%和(57.42±0.93)%，而有机肥料腐熟的标准要求堆体含水率低于30%^[16]，这说明3组物料均达到了初步腐熟，完成了好氧堆肥的一次发酵阶段。后续仍需要进行二次发酵，即温度维持在中温，使物料进一步稳定，最终达到深度腐熟。

图 3 不同堆肥处理物料含水率的变化

Figure 3. Changes of water content with different microbial agents during composting

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2.3 菌剂处理下物料浸提液理化性质的变化特性

3组处理下物料浸提液理化性质的变化如图4所示。EC可以表征有机废物发酵产品中的可溶性盐含量；pH可以反映堆体所处的酸碱性环境；E4/E6可表征堆肥过程中腐殖酸的缩合度和芳构化程度^[17]。由图4(a)和图4(b)可知，堆肥前期EC逐渐上升，这是由于堆体中可被微生物直接利用的物质较多，物料中易降解的物质如糖类、脂肪等被断链降解产生了VFAs和大量的无机盐离子，如 ${\rm{HCO}}_3^ -$ 、 ${\rm{NO}}_3^ -$ 和H⁺等^[18]，这些游离态离子逐渐累积导致EC逐渐上升。另外，厨余垃圾极易腐败，产生的H⁺和小分子有机酸导致堆肥初期pH较低，均为4.5左右。随着堆肥的进行，蛋白质等物质开始降解，产生了 ${\rm{NH}}_4^ +$ 等含氮离子^[19]，EC和pH均逐渐升高。QD、DH和VT处理下物料的EC均在第24 d达到最大值，分别为(3180±107)、(3473±300)和(3217±363) μS·cm⁻¹，增量分别为85.6%、77.9%和74.6%。QD、DH和VT组的pH均稳定在微碱性的区间内，分别为8.44±0.08、8.42±0.06和8.48±0.07。由图4(c)可知，E4/E6前期数值较高并在前10 d迅速下降，这表明物料中易降解有机物被分解，产生的小分子有机酸等化合物被快速利用；随后，E4/E6在7~8之间波动，这表明此阶段底物的降解过程较前期缓慢，形成了腐殖质但腐殖化程度仍较低。综合浸提液理化性质的变化情况可知，DH处理下堆体中的EC更高，物料中有机物的矿质化程度更高；3种菌剂对小麦秸秆好氧堆肥过程中腐殖质的形成和积累均有一定的促进作用，但堆肥后期堆体的腐殖化进程较为缓慢；3种菌剂处理下的堆体均能维持在中性至微碱性的环境中，为堆体中的微生物提供了一个适宜的生长环境，使得微生物能够高效地降解有机物^[20]，便于后续二次发酵的开展。

图 4 不同堆肥处理物料浸提液理化性质的变化

Figure 4. Changes of physicochemical properties of the composting extracts with different microbial agents during composting

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2.4 菌剂处理下物料VS含量的变化特性

VS含量的变化反映了堆肥过程中物料有机物的降解速度和效率。3组处理下物料的VS含量变化如图5所示。由图5可知，3组处理下物料的VS含量均表现为逐渐降低的趋势，物料的初始VS含量(干基)为90%左右。在升温-高温期时，物料的温度迅速上升，微生物生命活动旺盛，物料中易降解的有机物被大量分解，碳元素主要以CO₂的形式被释放，物料的VS含量迅速下降。在降温期时，物料的温度下降，此时物料内的有机物主要为难降解的木质纤维素等，有机物的降解速率变小。最终，QD、DH和VT处理下物料的VS含量分别稳定在(71.96±0.89)%、(65.84±1.19)%和(68.16±0.93)%。

图 5 堆肥中VS含量的动态变化

Figure 5. Dynamic changes of VS content during composting

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3种菌剂处理下物料VS含量的减少情况如表2所示。3组处理下物料中有机物的降解效率表现为DH>VT>QD；QD、DH和VT处理下物料VS的减少量分别为(18.87±0.89)%、(24.48±1.60)%和(22.08±0.72)%。升温-高温期时，QD、DH和VT处理下物料的VS减少含量分别为(15.04±0.42)%、(10.99±1.28)%和(15.54±0.71)%，分别占VS减少总量的79.7%、45.2%和70.4%。VS含量的减少情况表明，QD和VT处理下物料中有机物的降解主要发生在升温-高温期，而DH处理下物料有机物的降解主要发生在降温期。这是因为，QD和VT菌剂中的乳酸菌和酵母菌等对糖类等物质有较强的利用能力，而DH菌剂中的枯草芽孢杆菌和米根霉能分泌纤维素酶从而对物料中的木质纤维素有着较好的降解作用^[21]，这说明3种菌剂对物料中有机物降解效果的差异性与菌剂中微生物的组成配比密不可分。

表 2 堆肥前后VS含量的减少情况

Table 2. Reduction of VS content before and after composting %

处理组	初始VS含量	终点VS含量	升温-高温期VS减少量	VS减少总量
QD	90.83±0.18	71.96±0.89	15.04±0.42	18.87±0.89
DH	90.12±0.44	65.84±1.19	10.99±1.28	24.48±1.60
VT	90.24±0.26	68.16±0.93	15.54±0.71	22.08±0.72

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2.5 菌剂处理下物料C/N比的变化特性

C/N比的变化可以反映堆肥过程中物料有机物矿质化和腐殖化的进程^[22]。有研究^[23]表明，适合微生物生长的物料C/N比范围为25∶1~30∶1。3组处理下物料C/N比的变化如图6所示，可见，3组物料的C/N比均呈现下降的趋势，变化曲线的斜率随堆肥过程的持续而逐渐降低，这与VS含量的变化情况一致。物料的初始C/N比均在30∶1左右，是适宜微生物生长的环境。堆肥前10 d堆体温度上升，微生物迅速生长繁殖。其中，易分解的含C有机物被微生物分解吸收利用，并通过呼吸作用变为CO₂等气体排出堆肥系统，因而C含量逐渐变低。N素被微生物利用会以NH₃的形式散失，但其下降幅度低于有机物总干物质的下降幅度，故干物质中全N含量会相对增加^[22]，总体则表现为C/N比迅速降低。10 d之后，物料的温度降低，微生物生命活动减弱，物料达到初步稳定腐熟，C/N比下降趋势变缓并趋于稳定。3组处理下物料的C/N比均由初始的30∶1降至12∶1以下，分别为11.71±0.16、11.67±0.20和11.45±0.16，终点C/N比与初始C/N比的比值分别为0.39、0.38和0.37，尽管满足堆肥腐熟时终点C/N比与初始C/N比的比值不超过0.5的要求^[24]，然而在实际应用中应该参照其他指标，如生物活性和植物毒性等，对堆肥的腐熟程度进行综合评价。

图 6 堆肥中C/N比的动态变化

Figure 6. Dynamic changes of C/N ratio during composting

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3. 结论

1) QD菌剂可以提高堆肥温度至58.2 ℃，堆体的高温期为9 d，满足堆肥无害化要求；DH菌剂可以促进物料中有机物的降解，降解率可达24.48%；3种菌剂对堆肥中腐殖质的形成和积累均有一定的促进作用。

2) 3组处理下的堆体进入降温期后均开始形成腐殖质，物料达到初步腐熟，即完成了一次发酵。后续仍需要进行二次发酵处理，使堆体达到完全腐熟，即可作为土壤改良剂或有机肥施用。

3)微生物配比不同是导致小麦秸秆好氧堆肥降解效果存在差异的重要因素。后续需分析堆肥过程中的微生物种群，进一步明确功能菌群和功能基因，考察微生物在小麦秸秆堆腐过程中的作用机理。

图 1 CKDu病区水污染的常见因素与CKDu潜在致病因素间的关联

Figure 1. Correlation between common factors of water pollution in CKDu disease area

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图 2 以改水为核心的CKDu追因研究框架

Figure 2. Research framework of CKDu etiology based on water supply improvement

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表 1 斯里兰卡CKDu成因的主要假设

Table 1. Assumptions about etiology of CKDu in Sri Lanka

序号	疑似原因	来源
1	非有机磷类农药(杀虫剂，除草剂，杀菌剂)和化肥	[5, 7-11]
2	有机磷类农药：草甘膦(除草成分)，西维因，和毒死蜱等	[9, 12]
3	氟化物，使用劣质铝制容器烹饪	[13]
4	水中的高盐度/离子含量	[10]
5	钙-镁和钠的变化，硬水中钾的比例(可能促进吸收重金属)	[14-16]
6	重金属(镉、砷和铅)	[7, 9, 11, 17-18]
7	慢性脱水和衰竭	[8]
8	氧化应激作为原因	[8]
9	遗传易感性	[4, 19-20]
10	本地烟草和酒精制品	[8, 11]
11	真菌和蓝藻毒素	[8, 21]
12	钩端螺旋体病，阿育吠陀疾病	[8]
13	多因素协同作用	[8]

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1. 材料与方法
1.1 实验原料
1.2 微生物菌剂
1.3 实验装置
1.4 实验方法
1.5 分析方法
2. 结果与讨论
2.1 菌剂处理下物料温度的变化特性
2.2 菌剂处理下物料含水率的变化特性
2.3 菌剂处理下物料浸提液理化性质的变化特性
2.4 菌剂处理下物料VS含量的变化特性
2.5 菌剂处理下物料C/N比的变化特性
3. 结论

全文HTML

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)是全球性常见疾病之一。大多数CKD患者都是缘于已知疾病，但在各国仍有3%~50%的CKD患者发病原因不明^[1]。发病原因未知致使这些患者无法得到有效的治疗，进而发展为尿毒症。这部分病症称为不明原因慢性肾病(chronic kidney disease of unknown etiology, CKDu)。最早报道的CKDu来自1956年欧洲巴尔干地区的多瑙河流域。该地区CKDu主要患病人群是成年人。患者会出现贫血、手掌及脚掌黄染，但并无高血压及蛋白尿等慢性肾病常见的病因及症状，肾功能衰竭进展缓慢^[2]。此后，多个位于赤道附近的国家相继报道了大量CKDu病例，这些国家大都为农业型国家。目前，CKDu的确切病因和发病机制已成为亟待解决的全球性科学难题，困扰着这些国家的人民和全球的科学家。

斯里兰卡的CKDu于20世纪90年代中期在旱区的北中省(North Central Province，NCP)首次被发现，已成为当地最严重的公共卫生问题。受该病影响的地区占斯里兰卡陆地面积的1/3，人群标化患病率最高达15.1%~22.9%^[3-4]。CKDu最大的特点是罹患人群主要为低收入中青年男性。他们患病并非由糖尿病、高血压和肾小球肾炎等常见病因所致，且在初期无明显临床症状，后期会快速发展为终末期肾衰阶段，进而丧失劳动能力。当地每年约有2万例肾衰竭患者入院/再入院，其中约有2 000例死亡病例，累计死亡病例约5万^[5]，严重影响了当地的农业劳动人口。世界卫生组织(World Health Organization，WHO)2012年的数据显示，包括CKDu在内的肾脏病排在该国成人死因的第7位。近年来，CKDu有从中部旱区向周边地区蔓延的趋势。病人病程进展快，透析率和致死率高，治疗费用给患者家庭和卫生机构带来沉重负担。CKDu的暴发已成为影响斯里兰卡社会安定的民生问题，并上升为几届政府都希望解决的政治议题，受到国际社会高度关注。

斯里兰卡是“一带一路”沿线重要节点国家。“慢性肾病追因研究”已列入了中斯两国政府于2016年4月发布的《中国-斯里兰卡联合声明》。对于斯里兰卡的CKDu问题，全球医学、环境和卫生专家组近年来多次赴斯里兰卡开展追因研究，对相关问题已取得了初步认识。本文对现有文献报道进行梳理总结，系统回顾CKDu的国际研究进展，分析即有研究中亟待解决的核心问题，阐明中国科学院-发展中国家科学院水与环境卓越中心(CAS-TWAS Centre of Excellence for Water and Environment, CEWE)团队追因工作的主要布局和初步成果，为中方更多力量进一步开展CKDu追因研究提供参考。

1. CKDu致病因子与主要影响因素

现有文献报道中疑似致病因子^[6]如表1所示。追因研究是预防的前提，也是破解斯里兰卡CKDu困境的关键。近20年来，WHO等机构对斯里兰卡CKDu的病因开展了探索性研究，提出了不同的病因学假说，主要包括草甘膦农药、重金属、不良生活方式、真菌毒素、水中硬度、氟含量异常、高温脱水、细螺旋体/汉坦病毒感染及遗传因素等。

1.1. 自然地理因素

根据生态气候差异，斯里兰卡可划分为2个主要区域：位于西南区域的湿润区和位于北部和东部的干燥区，即北中省(NCP)。CKDu大多发生在干旱的NCP及邻近地区。1948年，斯里兰卡独立后不久，大量斯里兰卡南部居民移居至NCP及周边地区，使当地人口快速增加。但当地经济水平与社会发展程度均较低，居民饮用水大多来自附近的水井与灌溉工程。且人们饮用井水时，除煮沸外，无其他任何处理方式。该地区水质较差，水中的氟化物、铵离子、钙离子存在超标情况。同时，CKDu多发生于从事农业生产的农民或生活在农业地区的人群中，以30~60岁男性患者为主，比例远高于女性与儿童。尽管大多数病例缺乏精确的流行病学数据，但结合其特殊的地理特征、组织病理学研究及近期的改水研究，推测该区域独特的环境条件、农业生产中的职业暴露与较差的饮用水水质是当地CKDu流行的潜在环境诱因。

2010—2011年开展的针对NCP地区4 957名CKDu病例的流行病学调查研究^[4]发现，该地区男性患者(23.2%)比例明显高于与女性患者(7.4%)，且集中于30~60岁的青壮年群体，尤其是在干旱地区中从事农业生产的人群。这可能是由于当地稻田耕作的农民主要为青壮年男性，他们在高热环境下劳作，反复脱水造成了肾的长期损伤，最终发展为CKDu^[8]。这个观点与中美洲肾病综合征(Mesoamerican nephropathy)的热胁迫假说类似：当地甘蔗工人长时间在高温下劳动，反复脱水导致了肾脏的急性损伤，最后发展为慢性肾病。然而，WHO调查^[22]发现，斯里兰卡世世代代的农耕生活方式并没有发生改变，且近30年来当地气候并未发生巨变；加上斯里兰卡一些CKDu低发病地区气候与之类似，有的甚至日常气温更高，却并没有发生地区性CKDu的流行。因此，可以判断高温、反复脱水产生的生理效应可能是导致CKDu的一个重要诱因，而非主要原因。

1.2. 毒性物质因素

主要疑似肇因中，有机磷农药、重金属等因素被认为是可能性最大的风险因子。NCP是斯里兰卡CKDu发病率最高区域，病例多发生在干区的农耕地带。农药滥用且施药时缺乏有效防护措施的现象在当地屡见不鲜。喷洒过草甘膦的个体比未接触过该农药的个体发生CKDu的风险升高了4倍^[23]。草甘膦可以激活与人体内的转化生长因子-β(TGF-β)受体、破坏肾脏水通道蛋白导致肾毒性效应。虽然草甘膦本体在环境中的半衰期较短，但其与金属(如钙等)结合形成络合物会降低草甘膦的生物降解性。使用放射性的¹⁴C-草甘膦进行研究表明，土壤中草甘膦络合物的半衰期可以延长至7年，甚至22年。另外，草甘膦还可能与其他重金属发生螯合作用，展现出复合毒性。含草甘膦的农药“农达”本身还含有高浓度砷(高达1.9 mg·kg⁻¹)，JAYASUMANA等^[23]利用当地卫生部门制定的CKDu诊断标准确定病例及对照人群，以草甘膦为主要研究因素在农业人口中开展病例对照研究，结果显示CKDu患者头发及尿液中的砷含量明显高于非患者人群，尿液中每日排泄砷的浓度在35 μg·L⁻¹以上的个体发生CKDu的风险升高了5.58倍。田天琪等^[24]对斯里兰卡地区土壤进行环境调查时发现，尽管当时CKDu疾病高发区并未处于耕作季，而其土壤中草甘膦的含量依旧高于非病区耕种季的土壤，这表明疾病高发区稻田中草甘膦的喷洒使用量大大高于非病区。这可能是由于草甘膦会与土壤中的钙、镁离子形成络合物，导致农药部分失效，达不到喷洒效果，故病区农民增大了草甘膦的喷洒剂量。

除农药因素外，重金属也是研究者们重点关注的危险因素之一，但已有的研究结论尚存在争议。NANAYAKKARA等^[25]在NCP地区僧伽罗族男性人群中开展了病例对照研究，以肾活检资料以及部分患者临床检验数据作为病例筛选的标准。研究发现：病例与对照组人群尿液中的砷、镉和铅等重金属含量差异并无统计学意义，且均低于产生肾毒性的浓度阈值；对CKDu高发地区人群的饮用水样本进行分析，表明具有肾毒性的镉、砷、铅在的浓度均未超过WHO、日本水质标准限量^[19]。然而，JAYATILAKE等^[4]开展的横断面研究结果截然不同。他们分别分析了人群的生物样本、环境样本及除草剂和杀虫剂等样本中的镉、铅、砷等有害元素，发现患者尿镉浓度高于对照人群；同时，尿镉浓度同CKDu疾病分期之间还存在着剂量反应关系。但由于该研究为横断面调查，因CKDu患者的肾脏功能损伤会对结果产生影响，所以尚无法阐明高尿镉浓度与疾病之间的因果关联。

1.3. 行为与遗传因素

近期斯里兰卡康提教学医院开展前瞻性研究^[26]，对600名新病人里的87人进行了肾活检，其中43人(49%)被诊断为原发性肾小管间质性疾病。活检结果表明：肾小管间质性疾病的患者全部出生在疾病流行区；91%的人一生中的大部分时间都在流行区度过；男性农民(风险倍数2.0，95%置信区间：1.2~2.9)、吸烟(风险倍数1.7，95%置信区间：1.0~2.3)、饮用井水(风险倍数1.5，95%置信区间：1.1~2.0)是3个最关键的因素，具备这3个特征更容易患病。

在研究外环境危险因素时，许多研究者还发现遗传因素也可能在CKDu的发展过程中起到促进作用^[4]。在病例对照研究中，研究者们发现了SLC13A3基因中的单核苷酸多态性位点rs6066043^[19]、HNF1B基因^[27]、可编码电压门控K离子通道的CNA10基因中的单核苷酸多态性位点rs34970857^[28]可能与CKDu之间存在关联关系。CKDu很可能为多因素造成的复杂疾病，基因与环境的交互作用可能在其中发挥了重要的作用。现有研究以遗传因素分析为主，且纳入的样本量较小，对于遗传因素在CKDu中的作用探索还未全面展开。

1.4. 水源因素

饮用水源的水质是CKDu病因研究的关注热点^[6]。饮用不同水源的人群CKDu发病情况存在差异，多位研究者试图从水源分布、水质硬度、氟化物、电离度等方面寻找CKDu的发病原因。有研究者利用GIS绘制地图发现只有水库供水的村民会发生CKDu，而由泉水水系供水的居民未受到疾病的影响^[29]。JAYASUMANA等^[3]对7 604名来自NCP高发地区的个体调查结果与之类似，但上述研究并未明确水源中的致病因子。

饮用硬度较高的水是与CKDu发病密切相关的一个因素。WHO的研究表明，该地区以地下水作为主要饮用水源，水中含有高浓度的氟及硬度，以及一定浓度的除草剂(如草甘膦)等，这些污染物的联合作用可能是导致CKDu的重要原因。斯里兰卡当地水质偏硬，水的硬度由南到北递增；北部地区的井水大部分为硬水与高硬水，硬水的分布与CKDu病区有一定重叠。在CKDu疾病高发区有部分地区的饮用水来源于水质较软的天然泉水，在NCP经济状况较好的地区(如Anuradhapura、Polonnaruwa)人们主要饮用经过净化处理的水，以上人群虽然生活在疾病高发区，却没有患病，由此可推断，水中的硬度在CKDu的发生中起着重要作用。田天琪^[30]对当地井水进行了调查研究，发现NCP病区的井水属于微硬水，水中钙镁离子浓度都高于非病区；病区井水中的钠离子浓度明显高于非病区，常见肾毒性金属铅、砷与铬检出浓度较低或无检出，且无地区差异。以上结果表明，CKDu高发区的井水属于微硬高钠盐水质，水中重金属浓度较低，并不是CKDu的主要诱因。

虽然地下水资源硬度与CKDu患者分布存在正向关联^[9]，但并非所有高硬度饮用水的人群都会受到CKDu影响，关于水中氟化物的影响研究结果与之类似。农民在高温高强度的工作状态下，高硬度饮用水可能会造成肾功能损伤^[10]，但水质硬度与氟化物含量导致CKDu发生的具体原因仍然尚未明确。WHO在斯里兰卡CKDu高发区井水中检测出了高浓度氟离子，也是诱发CKDu的重要环境因子。氟广泛存在于许多地质环境中，是电负性和化学反应性最强的元素。动物实验表明：急性大剂量氟暴露时，氟化物将干扰近曲小管处的体液及离子的重吸收，损伤肾小管并导致急性肾功能衰竭；低剂量长期暴露下，氟化物将引发氧化应激并干扰肾小管功能，降低肾小管细胞的寿命；另有流行病调查表明，儿童长期饮用氟含量超过2.0 mg·L⁻¹的高氟水后可导致肾脏损伤。F⁻在斯里兰卡的饮用水中的浓度高于世界上其他地区所报道的水平，在NCP地区，地下水氟化物浓度最高可达5 mg·L⁻¹。Girandurukotte、Nikawewa、Medawachchiya和Padaviya这4个CKDu高发地区的地下水中，氟化物的最高水平分别为2.14、5.30、4.90和1.33 mg·L⁻¹，超过WHO的标准(1.5 mg·L⁻¹)。田天琪^[30]对这些地区井水中阴离子进行了调查，发现除了F⁻浓度超过WHO健康建议值之外，水中Br⁻的浓度也很高，并且F⁻与Br⁻在CKDu病区与非病区的浓度分布具有显著性差异，这些都是CKDu的潜在诱发因素。

4. 结语

目前，针对斯里兰卡CKDu成因问题，学术界提出多种假设，但现有研究表明单一因素尚无法解释斯里兰卡CKDu致病原因。CKDu可能是多种危险因素的共同促发，或多种致病因素协同作用引起的临床和病理表现相似的一类疾病。各危险因素与疾病之间的关联尚无明确结论。下一步可加强人群危险因素暴露水平的全面系统评估、明确环境因子的作用途径、对现有的病因假说进行大规模干预验证等方面的工作。

CEWE聚集起一支跨部门多学科团队，围绕斯里兰卡CKDu的病因以及防控措施，开展通过大规模干预验证研究，以期解决多因子协同作用致病的核心科学问题。该团队已确立了以水处理干预为核心，结合干预人群跟踪调查和动物毒理研究的CKDu追因研究框架。CEWE开展的CKDu追因研究将成为环境与健康领域充分合作的一个典型案例。中斯相关机构开展的CKDu病因探索研究，不仅能够帮助斯方摆脱疾病带来的人群健康威胁，解决重大民生问题，支持斯里兰卡早日实现联合国可持续发展目标；还可为解决CKDu这一世界性高危疾病提供科学基础，并为中国的CKD防治提供宝贵的工作经验，为人类健康贡献中国智慧和中国方案，建成“一带一路”国际科技合作的标杆性项目。

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斯里兰卡不明原因肾病追因研究与中斯相关科技合作进展

作者简介: 王亚炜(1980—)，男，博士，高级工程师。研究方向：流域水环境治理。E-mail：wangyawei@rcees.ac.cn

通讯作者: 杨敏(1964—)，男，博士，研究员。研究方向：水污染控制技术与原理。E-mail：yangmin@rcees.ac.cn